CAR-T: от метода лечения рака до ключевого инструмента, позволяющего проводить трансплантации пациентам, у которых нет других вариантов

В Аргентине более 7000 человек ожидают пересадки органа, и большинству из них нужна почка. Однако в этом списке есть пациенты с настолько высоким уровнем антител, что даже при появлении донора пересадка оказывается невозможной. Именно для этой группы CAR-T-терапии начинают открывать альтернативу. «Данные о пациентах, ожидающих трансплантацию, взяты из отчетов, опубликованных Национальным центральным координационным институтом по извлечению и имплантации органов (Incucai), которые отражают масштабы системы трансплантации в стране и трудности с удовлетворением спроса. В общей сложности на этот четверг в списке ожидающих трансплантации органа находятся 7315 человек, из которых более 5500 нуждаются в почке. Даже при постоянной активности и десятках трансплантаций ежемесячно доступных органов не хватает для удовлетворения накопленной потребности». В этой ситуации ряд исследований, опубликованных на этой неделе в The New England Journal of Medicine и проанализированных журналом Nature, вводит изменение подхода, которое может пересмотреть одно из ограничений системы: не нехватка доноров, а невозможность для некоторых пациентов принять орган. «Проблема некоторых пациентов, ожидающих орган, известна как гиперсенсибилизация. Речь идет о людях, у которых иммунная система выработала большое количество антител против так называемых антигенов лейкоцитов человека (HLA), присутствующих в тканях. Эти антитела могут образовываться в результате переливания крови, беременности или предыдущих трансплантаций. Когда они появляются, организм воспринимает практически любой донорский орган как угрозу и отторгает его. «В таких случаях трансплантация перестает быть реальным вариантом. Проблема заключается не в том, что нет органов, а в том, что организм пациента в чрезвычайно высоком проценте случаев их не принимает. Для некоторых вероятность найти подходящего донора практически равна нулю. Стратегия с использованием CAR-T направлена именно на решение этой проблемы. Речь идет о терапии, которая уже используется в онкологии, особенно для лечения определенных видов рака крови. Она заключается в извлечении клеток иммунной системы самого пациента [Т-лимфоцитов], их модификации в лаборатории для атаки конкретной мишени и последующем введении обратно в организм. «В данном случае целью является не опухоль, а клетки, продуцирующие антитела, препятствующие трансплантации. То есть терапия направлена на «сброс» части иммунной системы, устранение или снижение уровня этих антител до уровня, обеспечивающего совместимость с донором. Первые результаты получены в ходе двух независимых исследований. Одно из них проводилось в Германии, в больнице Charité при Берлинском университете. Там команда под руководством нефролога Евы Шреценмайер лечила 35-летнюю пациентку, у которой ранее перенесенная трансплантация закончилась неудачей и которая страдала крайней степенью сенсибилизации. «Ее состояние было критическим: было проверено девять потенциальных живых доноров, но ни один из них не оказался совместимым. По оценкам, вероятность найти подходящую почку в европейской системе трансплантации составляла менее 0,1%». «После введения дозы CAR-T-клеток, предназначенных для атаки маркера CD19 [присутствующего на клетках, продуцирующих антитела], ее состояние изменилось. В течение нескольких месяцев исследователи наблюдали значительное снижение уровня этих антител. Трое доноров, которые ранее были несовместимы, стали подходящими, и в конце концов она получила трансплантацию почки через пять месяцев после лечения. Течение заболевания было благоприятным, и спустя более года функция почек остается стабильной». Параллельно с этим в США команда из Университета Пенсильвании во главе с хирургом-трансплантологом Али Наджи провела клиническое испытание на пациентах с аналогичными характеристиками. В данном случае использовался вариант терапии, сочетающий CAR-T-клетки, направленные против двух различных мишеней: CD19 и BCMA, обе из которых связаны с выработкой антител. «Двум первым пролеченным пациентам, которые на протяжении многих лет находились на диализе [один из них ждал трансплантации семь лет], удалось снизить уровень антител и, наконец, получить новую почку. Исследователи сообщили, что после процедуры органы функционировали нормально и серьезных осложнений, связанных с терапией, не наблюдалось. «В целом в опубликованных работах описаны три успешных случая, к которым добавляются другие пациенты, прошедшие лечение на ранних этапах испытаний. Хотя их число невелико, потенциальный эффект значителен: по оценкам, от 5% до 10% людей в списке ожидания имеют ту или иную степень гиперчувствительности. «Для этой группы терапия может изменить ситуацию. Она не увеличивает количество доступных органов и не решает структурную проблему донорства, но расширяет круг пациентов, способных их получить». С практической точки зрения этот прорыв означает превращение людей, которые сегодня остаются за пределами возможностей трансплантации из-за несовместимости с каким-либо донором, в реальных кандидатов на получение органа. «Специалисты, однако, проявляют осторожность. Опубликованные исследования относятся к очень ограниченному числу случаев и являются частью испытаний на ранней стадии». Кроме того, эта терапия не лишена рисков: она может вызывать нежелательные иммунологические реакции и требует сложного клинического ведения с тщательным наблюдением. «В описанных случаях у пациентов наблюдались легкие проявления цитокинового шторма [контролируемая воспалительная реакция], после чего они продолжали получать стандартную схему иммуносупрессии, которую назначают всем пациентам после трансплантации. В некоторых случаях им также потребовались дополнительные методы лечения для поддержания иммунной функции. «Несмотря на эти ограничения, данное достижение открывает новое направление в области трансплантологии. Технология CAR-T уже начала распространяться из онкологии на аутоиммунные заболевания. Ее применение для изменения иммунной совместимости открывает новый фронт: вмешательство не направлено против конкретного заболевания»