Рак печени: аргентинские учёные обнаружили, что блокирование определённого белка может улучшить реакцию на иммунотерапию

Группа ученых из Университета Аустрал и Национального совета по научным и техническим исследованиям (Conicet) обнаружила, что блокирование определенного белка помогает замедлить рост наиболее распространенной формы рака печени и усиливает эффект иммунотерапии — метода лечения, стимулирующего иммунную систему к борьбе с опухолями. Эти результаты были получены в ходе лабораторных исследований и экспериментов на животных, поэтому теперь их необходимо подтвердить в ходе клинических испытаний с участием пациентов. «Исследование проводилось под руководством докторов Гильермо Маццолини и Хуана Мигеля Байо Фина из Института исследований в области трансляционной медицины (IIMT), входящего в состав Университета Аустрал и Conicet, совместно с учеными из Аргентины, Испании и Германии. Результаты были опубликованы сегодня в научном журнале «Molecular Therapy: Oncology» — международном издании, специализирующемся на онкологических методах лечения. «Гепатокарцинома, наиболее распространённый вид первичного рака печени, представляет собой одну из самых серьёзных проблем в онкологии. Одна из сложностей заключается в том, что значительная часть случаев выявляется уже на поздних стадиях заболевания. «По этой причине зачастую невозможно применить радикальное лечение», — объясняет Маццолини. «В таких случаях одним из основных доступных средств являются различные комбинации иммунотерапии». В отличие от других методов лечения, которые воздействуют непосредственно на опухолевые клетки, эта стратегия направлена на то, чтобы собственные защитные силы организма распознавали и атаковали рак. «Эти методы лечения значительно расширили доступные возможности и улучшили показатели выживаемости пациентов, но проблема заключается в том, что объективный ответ на лечение наблюдается лишь у примерно трети пациентов», — отмечает Маццолини. Одно из объяснений заключается в том, что в некоторых опухолях содержится очень мало клеток иммунной системы или же, даже если эти клетки проникают внутрь, они не функционируют должным образом и не могут эффективно атаковать опухоль. «Столкнувшись с этим ограничением, исследователи искали способ изменить среду, в которой развивается рак, чтобы облегчить работу иммунной системы. Именно тогда в поле зрения оказался SMYD2 — белок, уровень которого повышен при различных видах рака и который участвует в регуляции процессов, связанных с ростом опухоли». «Чтобы изучить его роль, команда использовала различные стратегии. Она проанализировала образцы пациентов с гепатокарциномой, провела эксперименты на культурах опухолевых клеток и оценила, что происходит при блокировании SMYD2 на животных моделях». Таким образом, ему удалось проследить это явление от поведения клеток до развития опухоли в организме в целом. «Мы обнаружили, что белок под названием SMYD2 участвует именно в создании той среды, которая позволяет опухоли ускользать от иммунного ответа», — объясняет Байо Фина. Как уточняет исследователь, при блокировании этого белка в экспериментальных моделях они наблюдали два явления: «Мы не только увидели, что опухоль росла медленнее, но и то, что иммунная система могла действовать против неё более эффективно». «Это изменение произошло в так называемой опухолевой микросреде: совокупности клеток, молекул и тканей, окружающих опухоль и влияющих на её поведение. Результаты указывают на то, что активность SMYD2 способствует как росту рака, так и созданию условий, затрудняющих реакцию защитных сил организма. «Один из наиболее значимых результатов был получен, когда исследователи совместили блокировку SMYD2 с терапией анти-PD-1 — одним из видов иммунотерапии. PD-1 — это белок, присутствующий в определенных клетках иммунной системы, который действует как своего рода тормоз их активности. Некоторые опухоли используют этот механизм, чтобы избежать атаки. Препараты, направленные против PD-1, призваны снять этот тормоз и позволить иммунной системе вновь начать бороться с раковыми клетками. «Когда мы объединили блокировку SMYD2 с иммунотерапией, аналогичной той, что применяется у пациентов, эффект в отношении опухоли оказался более выраженным, чем при применении каждого метода лечения по отдельности», — утверждает Байо Фина. Он поясняет, что цель заключается не в замене уже существующих методов лечения: «Идея не в том, чтобы заменить иммунотерапию, а в том, чтобы изменить микроокружение опухоли, с тем чтобы иммунная система могла работать более эффективно и, таким образом, сделать опухоли, которые изначально слабо реагируют на лечение, более чувствительными к иммунотерапии». Если этот эффект удастся воспроизвести на людях, эта стратегия может помочь преодолеть одну из главных современных проблем таких методов лечения: увеличить число пациентов, получающих от них пользу. Однако между результатами, полученными в лаборатории, и возможным внедрением новой терапии в клиническую практику по-прежнему лежит значительный путь. «Работа находится на доклинической стадии, то есть предшествует испытаниям потенциального препарата на людях. «Впереди ещё долгий путь, и мы находимся на этапе проверки концепции», — предупреждает Маццолини. Для проведения экспериментов исследователи использовали препарат, способный блокировать SMYD2, однако это соединение было разработано специально в качестве исследовательского инструмента. «Использованное нами соединение не обладает характеристиками, необходимыми для применения у людей», — поясняет Маццолини. Поэтому следующая задача заключается в разработке молекулы, которая могла бы блокировать тот же белок и в то же время отвечала бы необходимым требованиям, чтобы стать потенциальным лекарственным средством: она должна быть достаточно мощной и специфичной, поддаваться надлежащему введению, доходить до опухоли и обладать приемлемым профилем безопасности. «Такая разработка станет лишь началом нового этапа. После выявления кандидата необходимо будет провести новые доклинические исследования, чтобы определить, как он ведет себя в организме, изучить дозировку и, в первую очередь, оценить его безопасность. Только после этого, если результаты будут удовлетворительными, можно будет подать заявку на разрешение начать первые клинические испытания на пациентах». Байо Фина отмечает, что этот процесс требует времени и что на каждом этапе необходимо предоставить достаточные доказательства, чтобы обосновать следующий шаг. «Это процесс, который занимает несколько лет, и на каждом этапе необходимо доказать, что стоит переходить к следующему», — объясняет он. «Поэтому исследователи уделяют особое внимание тому, чтобы результаты не были истолкованы как немедленное появление новой терапевтической альтернативы. Ценность этой работы на данный момент заключается в том, что удалось выявить до сих пор малоизученный механизм, который можно было бы использовать для разработки будущих методов лечения».