CAR-T-терапия: исследователи изучают, могут ли эти революционные методы борьбы с раком вызывать другие типы опухолей

Они стали одним из величайших прорывов в медицине последнего десятилетия - революционные методы лечения, способные победить различные виды рака крови, устойчивые к традиционным химиотерапевтическим препаратам, у половины пациентов. Однако CAR-T, которые предполагают перепрограммирование Т-клеток иммунной системы в лаборатории, чтобы научить их атаковать раковые клетки, появились на рынке так недавно - первые были одобрены в 2017 году, - что еще предстоит ответить на множество вопросов об их долгосрочных эффектах и безопасности. "Именно поэтому публикация 28 ноября заявления американского агентства по лекарственным препаратам FDA о том, что оно расследует "серьезный риск" того, что эти же клетки могут вызывать другой тип рака, после того как несколько случаев - в примечании не указано их количество - распространились в больницах и исследовательских центрах как лесной пожар". "Это был известный риск, но до сих пор мы не слышали, что это произошло. Вероятность того, что это произойдет, очень мала, учитывая, что в мире уже десятки тысяч пациентов, прошедших лечение с помощью CAR-T". Но это важный риск, который необходимо изучить, потому что мы еще очень мало знаем о нем", - говорит Хавьер Брионес, руководитель отдела клеточной иммунотерапии и генной терапии в Сант-Пау в Барселоне, возглавляющий разработку первого CAR-T, эффективного против лимфомы Ходжкина в этом центре. Новость также потрясла Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), которое обратилось в FDA за более подробной информацией. "Мы знаем о сообщениях о вторичных злокачественных опухолях при использовании некоторых препаратов CAR T-клеток. Мы связались с FDA, чтобы собрать больше информации о случаях, о которых сообщалось властям США", - написал представитель агентства. "С 2017 года EMA и FDA одобрили шесть CAR-T-лекарств против различных типов лейкемии, лимфомы и миеломы, хотя в разработке находится еще много других. Это Kymriah (Novartis), Yescarta и Tecartus (Gilead), Abecma и Breyanzi (Bristol Myers Squibb) и Carvykti (Johnson Johnson, дочерняя компания Janssen), и все они были включены в уведомление американского агентства, которое, несмотря на большой ажиотаж, вызванный им, также оставило многих исследователей разочарованными. "В заявлении говорится только о том, что у некоторых пациентов после получения CAR-T развилась Т-клеточная лимфома, но не более того. В нем не говорится, сколько их было, и при каком лечении? В записке FDA говорится, что случаи были выявлены на "этапе клинических испытаний и в источниках постмаркетинговых данных о неблагоприятных событиях (НС)" и в "нескольких препаратах данного класса", что позволило определить, что "риск Т-клеточных злокачественных новообразований применим ко всем утвержденным в настоящее время BCMA- и CD19-направленным генетически модифицированным аутологичным CAR Т-клеточным иммунотерапевтическим препаратам". "EMA, в свою очередь, напоминает, что ЕС уже рассматривал "вторичные злокачественные опухоли, включая Т-клеточные злокачественные опухоли, как важный потенциальный риск" этих терапий и что в связи с этим он включен в соответствующие технические характеристики. Кроме того, добавляет агентство, все пациенты, получающие эти препараты, находятся под пристальным наблюдением на предмет возможных побочных эффектов: "Все препараты CAR-T-клеток также находятся под пристальным наблюдением в рамках пост-авторизационных исследований безопасности". Хосе Мария Мораледа, бывший президент Испанского общества гематологии и гемотерапии (SEHH) и координатор Сети передовых методов лечения Министерства здравоохранения, подчеркивает важность изучения выводов FDA. Необходимо знать, как произошли эти случаи, чтобы лучше понять процесс и сделать CAR-T более безопасным". Тот факт, что это был предполагаемый риск, не означает, что он не является важным", - говорит он, а затем подчеркивает: "Несмотря ни на что, таких случаев пока немного, и на соотношение риска и пользы не влияет тот огромный прогресс, который представляют собой эти методы лечения в борьбе с раком". Причины, которые сделали эти побочные эффекты предсказуемыми у некоторых пациентов, частично связаны, по мнению Мораледы, с особенностями заболевания и пациентов, которые от него страдают. "Это люди, которые ранее получили несколько циклов химио- и радиотерапии - препаратов, изменяющих ДНК. Мы уже знали, что они имеют большую склонность к появлению вторичных новообразований, чем обычная популяция". Аналогично, пациенты, получающие CAR-T, также страдают от длительного иммунодефицита, что также повышает риск", - объясняет он, добавляя, что необходимо учитывать и само функционирование CAR-T-терапии. "Модифицированные Т-клетки эффективны, потому что они обладают способностью к огромному делению, когда достигают предполагаемой цели. Когда этот процесс запущен и они реплицируются слишком много и слишком быстро, механизм ДНК может давать ошибки и порождать неопластические клоны. Аналогичным образом, используемые лентивирусы могут произвольно встраиваться в любую часть организма, что может стать промотором онкогена и привести к возникновению новообразования. Именно поэтому изучаются новые, более целенаправленные методы редактирования генов", - говорит Мораледа. "Фармацевтические компании, производящие CAR-T, выступили в защиту эффективности и безопасности этих методов лечения. На сегодняшний день нет никаких доказательств, которые могли бы поставить под сомнение соотношение риска и пользы Kymriah". Компания Novartis не выявила причинно-следственной связи между Kymriah и вторичными злокачественными опухолями в ходе мониторинга безопасности. Мы полностью привержены безопасности пациентов и продолжим сотрудничество с FDA", - заявляет швейцарская компания, которая провела лечение более 10 000 пациентов. По данным компании, терапия Текартус и Йескарта от Gilead была проведена более чем 17 7000 пациентам. "На сегодняшний день нам не известно о каких-либо доказательствах того, что лечение одним из этих препаратов играет причинную роль в развитии этих Т-клеточных злокачественных опухолей", - говорит представитель компании. Bristol Myers Squibb, более 4700 пациентов которой получали Abecma и Yescarta, смогла доказать, что эти два препарата играют причинную роль в развитии Т-клеточных злокачественных опухолей. Компания Bristol Myers Squibb, более 4700 пациентов которой прошли лечение препаратами Abecma и Breyanzi, также заявляет, что "не наблюдала никаких злокачественных новообразований в используемых CAR-T-клетках", подчеркивает профиль безопасности своей терапии и говорит, что "сотрудничает с FDA в рамках проводимых исследований и отвечает на запросы информации от агентства". Carvycti от Janssen получили более 2000 пациентов, и компания говорит, что "общий профиль польза-риск остается благоприятным". "В рамках последующего наблюдения и наблюдения после лечения CAR-T-терапией регуляторные органы запрашивают анализ вторых первичных злокачественных опухолей у пациентов, получивших клеточную и генную терапию. Мы передали наши данные в FDA и сотрудничаем с Агентством в процессе оценки этого недавно выявленного сигнала безопасности", - заключает пресс-секретарь. "Бюллетень по фармаконадзору, опубликованный Испанским агентством по лекарственным средствам и продуктам здравоохранения (AEMPS) в пятницу 15 декабря, сообщил о "зарегистрированном случае CAR-позитивной Т-клеточной лимфомы в ходе текущего исследования" у пациента, получавшего Carvycti. "Хесус Сьерра, представитель Испанского общества больничной фармации (SEFH), считает крайне необходимым продвигать исследования, инициированные FDA, в то время, когда фармацевтические компании пытаются продвигать использование этих терапий при большем количестве видов рака и на более ранних стадиях заболевания. "В нынешних условиях соотношение риска и пользы все еще явно положительное, поскольку эти методы лечения применяются у пациентов, которые уже исчерпали доступные методы лечения и имеют плохой прогноз. Но есть много надежд на то, что их применение распространится на большее количество патологий и на более ранние стадии, и именно здесь важно выяснить безопасность CAR-Ts, поскольку от этого будет зависеть, останется ли этот баланс благоприятным", - объясняет он. "By Oriol Güell"©EL PAÍS, SL"