Рак поджелудочной железы: рано или поздно даже самый инновационный препарат перестает действовать, и ученые пытаются выяснить, почему

НЬЮ-ЙОРК. – В конце сентября бывший сенатор от штата Небраска Бен Сассе объявил, что его рак поджелудочной железы 4-й стадии приобрел резистентность к передовому методу лечения. Онкологи не были удивлены: почти все пациенты с раком поджелудочной железы, принимающие этот препарат под названием дараксонразиб, со временем развивают резистентность, отметил Эндрю Агирре, специалист по раку поджелудочной железы из Онкологического института Дана-Фарбера в Бостоне. Этот препарат, одобренный в августе, вызвал восторг у пациентов и врачей, поскольку позволил удвоить среднюю продолжительность жизни пациентов с запущенным раком поджелудочной железы. И тем не менее, как и другие целевые противораковые препараты, он не является панацеей: даже у тех пациентов, у которых лечение оказывается эффективным, оно может внезапно перестать действовать примерно через семь месяцев. «Но сейчас исследователи выясняют, как возникает резистентность, в надежде ещё больше продлить жизнь пациентов. Они сосредоточиваются на главных вопросах: почему рак поджелудочной железы перестает реагировать на дараксонразиб? И как вообще развивается резистентность? В конце концов, препарат блокирует белок, необходимый раковым клеткам для выживания. «Итак, как же клетки ускользают и продолжают расти?» «У них есть некоторые зацепки». «Некоторые из них появились в результате предварительного исследования, представленного на Конференции по раку поджелудочной железы Американской ассоциации по исследованию рака в Сан-Диего Эндрю Агирре, ведущим исследователем этой работы». Исследование стало результатом необычного сотрудничества трёх групп: Break Through Cancer — некоммерческой организации, объединяющей исследователей для решения сложных проблем в лечении рака; Фонда Лустгартен, поддерживающего исследования в области рака поджелудочной железы, и компании Revolution Medicines, производителя препарата дараксонразиб. Хотя развитие резистентности характерно для всех видов лечения рака — именно по этой причине пациентам иногда приходится пробовать одну терапию за другой — каждый тип резистентности имеет свои особенности. Чтобы выяснить, как возникала именно эта резистентность, исследователи из ведущих медицинских центров набрали в исследование 66 пациентов с запущенным раком поджелудочной железы, которые уже участвовали в ранней фазе клинических испытаний препарата. Затем им предложили пройти биопсию опухолей, чтобы помочь в исследовании. «У каждого участника проводилась биопсия до начала лечения, вторая — примерно через две недели, а третья — когда препарат перестал действовать». Первое, что заметили исследователи, — это то, что дараксонразиб уничтожал раковые клетки настолько быстро, что через две недели после начала лечения их количество сократилось вдвое. «Но, — отметил Эндрю Агирре, — ключ к разгадке заключался в оставшихся клетках: „Чем отличаются те опухолевые клетки, которые остались?“». «Во многих случаях оставшиеся раковые клетки выглядели иначе. До лечения они выглядели агрессивными: деформированными и крайне аномальными. Через две недели выжившие клетки по-прежнему оставались раковыми, но зачастую выглядели более похожими на клетки, реагирующие на химиотерапию, — заявил Марк Голдсмит, президент и исполнительный директор Revolution Medicines. «Это, — отметил он, — указывало на то, что дараксонразиб может действовать эффективнее, если пациенты будут принимать его в сочетании с химиотерапией, что является важным открытием». Исследователи также получили данные из недавнего исследования крови, в котором участвовали 44 пациента с запущенным раком поджелудочной железы. Исследователи проанализировали образцы, взятые до начала лечения дараксонрасибом и после того, как опухоли приобрели устойчивость к препарату. «В крови могут содержаться фрагменты ДНК, выделяемые раковыми клетками. Эти фрагменты не так информативны, как биопсия, но оказались полезными. Они показали, что более половины опухолей обходили действие дараксонразиба, насыщая свои клетки обильными количествами белка KRAS — той самой мишенью, на которую действует препарат». Исследователи, добавил Марк Голдсмит, сейчас наблюдают то же явление в биопсиях пациентов, у которых произошел рецидив. «Это, — отметил он, — указывает на то, что KRAS настолько важен для этих раковых клеток, что они найдут способы получить его даже при наличии дараксонразиба». И, добавил он, это поднимает вопрос о том, следует ли пациентам назначать два или более ингибитора KRAS, чтобы они действовали совместно. В настоящее время в клинических испытаниях находится более 90 ингибиторов KRAS. «Почему у подгруппы других пациентов развивается резистентность, остаётся загадкой». «В раковых клетках или в клетках, окружающих опухоль, могут происходить негенетические изменения, которые позволяют им начать расти», — заявил Эндрю Агирре. Тайлер Джекс, президент организации Break Through Cancer и директор-основатель Института Коха по комплексным исследованиям в области онкологии при Массачусетском технологическом институте (MIT), сообщил, что исследование получило новый раунд финансирования, на этот раз для изучения реакции опухолей на дараксонразиб в сочетании с другими методами лечения. «Мы все считаем, что дараксонразиб и другие ингибиторы KRAS являются важными первыми шагами», — заявил Тайлер Джекс. Говоря о будущем, он выразил уверенность в том, что эта работа — «научные исследования на пациентах», как он это называет, — «однажды приведет к излечению».