Рак. От радиотерапии до редактирования генов: история о том, как методы лечения становились все более эффективными.

В одну из ночей 1943 года в итальянском порту Бари немецкая авиация взорвала корабль союзников с секретным грузом: бомбами, содержащими иприт. Иприт, использовавшийся в качестве химического оружия в Первой мировой войне, был рассеян в воздухе и воде. Когда врачи лечили облученных солдат, они заметили, что их костный мозг был разрушен. Эта трагическая находка породила неожиданную идею: если газ быстро разрушает клетки, можно ли использовать его для борьбы с клетками, которые растут неконтролируемо? Так родилась первая подсказка, которая привела к созданию химиотерапии рака. История лечения рака - это путь, отмеченный неожиданными открытиями, научными прорывами и человеческими усилиями, часто в условиях боли и крайней необходимости. Столетие назад борьба с раком велась в основном с помощью калечащих операций, направленных на физическое удаление опухоли, что часто оставляло значительные последствия. Сегодня картина совершенно иная: лечение варьируется от таких ранних вмешательств до персонализированной клеточной терапии, которая действует на молекулярном уровне и позволяет атаковать рак с невиданной ранее точностью. Некоторые из них уже входят в терапевтический арсенал, например иммунотерапия, которая может перевоспитать иммунную систему, чтобы она распознавала и уничтожала злокачественные клетки. Другие, такие как редактирование генов с помощью метода CRISPR, дают возможность исправлять изменения в ДНК, которые предрасполагают к развитию опухоли. Хотя многие из этих инструментов все еще находятся на экспериментальной стадии или имеют ограниченный доступ, их потенциал для пересмотра лечения открывает новую эру в онкологии. "В связи с развитием персонализированной медицины исследователи по всему миру уже работают над тем, чтобы перейти от лечения к молекулярной профилактике. Возможность выявлять генетические изменения до того, как они проявятся клинически, или вмешиваться на ранних стадиях биологических процессов, приводящих к развитию рака, становится все ближе и ближе. Ведутся даже исследования, как усилить естественную способность иммунной системы распознавать ранние признаки клеточной трансформации за годы до развития опухоли. То, что еще недавно казалось утопией - предвидеть рак до его появления, - теперь начинает выглядеть как вполне достижимая цель на научном горизонте. "Результаты уже отражены в обнадеживающих цифрах. Согласно данным журнала Our World In Data, 50 лет назад детская лейкемия почти всегда приводила к летальному исходу, а выживаемость через пять лет после постановки диагноза составляла менее 10 %. Сегодня в Северной Америке и Европе этот показатель составляет 85 %. При острой лимфобластной лейкемии (ALL), наиболее распространенной, выживаемость увеличилась с 14% в 1960-х годах до 94% в 2010 году, а при более сложной острой миелоидной лейкемии (AML) - с 14% до более чем 60%.«»Исследование Concord-3, крупнейшее по выживаемости при раке, проанализировало 37,5 млн пациентов в 71 стране и показало, что с 2000 по 2014 год пятилетняя выживаемость улучшилась при большинстве видов рака благодаря достижениям в области профилактики, ранней диагностики и лечения. В Аргентине пятилетняя выживаемость увеличилась с 82,3 до 84,4 % при раке молочной железы и с 83,5 до 87,6 % при раке простаты, а наиболее заметные улучшения произошли при раке у детей - с 65 до 76,1 %«. »На местном уровне Concord-3 проанализировал данные пяти регистров (Чубут, Кордова, Мендоса, Огненная Земля и Национальный онкопедический регистр). Хотя они представляют всего 9 % населения, они позволяют нам оценить, что страна находится ниже развитых стран, но выше среднего показателя по Латинской Америке, - объясняет Матиас Чакон, онколог из Института Александра Флеминга. Онкологические заболевания диагностируются все более точно и лучше поддаются лечению, - говорит Сусана Бальдини, медицинский директор Аргентинской палаты медицинских специальностей (CAEME), - В начале XX века рак лечили почти исключительно хирургическим путем. Уильям Холст разработал радикальную мастэктомию при раке молочной железы, при которой удаляется опухоль, ткань молочной железы, грудные мышцы и лимфатические узлы, основываясь на идее упорядоченного местного распространения. Несколько лет спустя Мария Кюри открыла такие элементы, как радий и полоний, которые испускали излучение, способное повреждать живые ткани, и это дало начало лучевой терапии. Так возникла радиотерапия, основанная на идее использования высокоэнергетических пучков для уничтожения раковых клеток. Она стала вторым великим средством борьбы с раком и используется до сих пор, часто в сочетании с хирургией или химиотерапией. Сегодня мы можем проводить целенаправленное лечение в месте возникновения заболевания, чтобы попытаться его уничтожить. С помощью этих современных методов мы также избегаем или значительно уменьшаем ущерб, наносимый здоровым соседним тканям, которым мы не хотим причинять вред. В этом смысле раньше мы не могли сильно увеличить дозу, потому что нас ограничивал тот факт, что мы причиняли вред здоровым тканям", - говорит Гонсало Гомес Абуин, руководитель онкологических исследований в Немецкой больнице. Иприт повреждает белые кровяные тельца, что привело к исследованиям подобных соединений для лечения заболеваний с неконтролируемой пролиферацией, таких как некоторые виды лейкемии. Так после многолетних исследований родилась химиотерапия - первое лекарственное средство для лечения рака, которое действует системно, достигая распространившихся опухолевых клеток. Препараты прерывают размножение раковых клеток, но при этом воздействуют на быстро делящиеся здоровые клетки, вызывая такие побочные эффекты, как выпадение волос или тошнота. "Что касается химиотерапии, то изначально это были очень токсичные методы лечения, эффективные при гематологических опухолях. Сегодня наиболее важным достижением является объединение химиотерапии с антителами, конъюгированными с лекарственными препаратами. Вместо того чтобы распределять химиотерапию в крови, ее прикрепляют к антителу, которое доставляет ее к очагу заболевания и высвобождает там, добиваясь лучших результатов, большего контроля и меньшей токсичности", - объясняет Гомес Абуин. Хотя следует отметить, что это новые методы для некоторых конкретных опухолей. "В 1960-х и 1970-х годах для улучшения результатов применялись комбинированные методы лечения: хирургическое вмешательство с последующей радио- и химиотерапией для уменьшения количества рецидивов при раке молочной железы. Также появилась гормональная терапия для чувствительных к гормонам видов рака, таких как рак груди и простаты, которая блокирует гормоны, стимулирующие опухоли, замедляя или обращая вспять болезнь. "Лечение рака решительно изменилось в 1980-х и 1990-х годах, когда начали разрабатываться целевые методы терапии, направленные на конкретные молекулярные изменения в опухолевых клетках. В отличие от обычной химиотерапии, которая не различает здоровые и злокачественные клетки, эти препараты действуют как своеобразный ключ, который подходит к точной цели - белку или измененному гену, - снижая побочные эффекты. "Параллельно была усовершенствована трансплантация костного мозга - метод, который восстанавливает гемопоэтические стволовые клетки, разрушенные в результате интенсивного лечения, такого как химиотерапия или радиотерапия. Эти клетки могут быть получены от самого пациента (аутологичные) или от совместимого донора (аллогенные). Трансплантация зарекомендовала себя как ключевой инструмент в лечении таких заболеваний крови, как лейкемия, лимфома и множественная миелома. В начале XXI века произошел очередной сдвиг парадигмы, когда в 2003 году был завершен проект «Геном человека». Это событие позволило секвенировать ДНК человека и глубже понять мутации, вызывающие различные виды рака. Этот прорыв привел к появлению персонализированной медицины - подхода, который подбирает лечение с учетом молекулярных особенностей каждой опухоли. Эти молекулярные знания также послужили основой для разработки генных и клеточных терапий. Среди самых передовых - CAR-T-терапия, метод, при котором удаляется тип белых кровяных клеток, называемых Т-клетками, которые отвечают за защиту организма, генетически модифицируются, распознавая специфический опухолевый маркер, и снова вводятся в организм для точной атаки на рак. Несмотря на сложность и дороговизну, этот метод оказался эффективным при некоторых видах лейкемии и лимфомы, устойчивых к другим методам лечения. Недавно был разработан инструмент под названием CRISPR-Cas9, который позволяет редактировать ДНК с высокой точностью, подобно молекулярному скальпелю. Хотя его клиническое применение пока экспериментально, он способен исправлять мутации, вызывающие рак, или усиливать другие методы лечения, например иммунотерапию. В будущем это может даже помочь предотвратить или вылечить некоторые опухоли в самом их источнике. "Еще одна крупная революция - это иммунотерапия, которая действует как повязка на глаза иммунной системы. В норме иммунная система функционирует как армия, патрулирующая организм в поисках угроз, но опухоли умеют маскироваться и оставаться незамеченными«. »Ингибиторы контрольных точек иммунитета работают, отключая тормоза этой армии: они блокируют белки, которые обычно говорят защитным клеткам «не атаковать». Устраняя эти тормоза, Т-клетки могут увидеть врага и начать действовать". Благодаря этой стратегии были достигнуты удивительные результаты при раке, который раньше практически не поддавался лечению, например при метастатической меланоме или немелкоклеточном раке легких. Мы поняли, почему иммунная система не уничтожает опухоль и что опухоль приспосабливается, чтобы уклониться от нее. Понимание этих механизмов позволило нам разработать препараты, которые не позволяют иммунной системе атаковать опухоль", - говорит Гомес Абуин. Сегодня задача состоит не только в том, чтобы продолжать разрабатывать более эффективные методы лечения, но и в том, чтобы обеспечить равный доступ к этим методам. Большая часть этого прогресса стала возможной благодаря инвестициям в инновации, которые позволяют нам иметь больше и лучше терапевтических альтернатив для пациентов", - говорит Бальдини. "Члены CAEME, в число которых входит Аргентинская палата организаций клинических исследований (CAOIC), инвестируют около 750 миллионов долларов США в клинические исследования в стране, что составляет 46% от общего объема частных инвестиций в исследования и разработки в аргентинском бизнес-секторе. На долю этих компаний приходится 93 % инвестиций в клинические исследования в стране и 85 % человеческого капитала, занятого в этой деятельности. "В настоящее время в стране проводится более 1000 клинических испытаний, которые обеспечивают ранний доступ к передовым методам лечения, а также растет портфель проектов в области передовых методов лечения, таких как генная и клеточная терапия (CAR-T), исследования которых проводятся в Аргентине. Важно, чтобы аргентинцы имели доступ к безопасным, эффективным и качественным передовым методам лечения в рамках устойчивости, прозрачности, правовой определенности и доверия. Укрепление нормативно-правовой базы и содействие принятию решений на основе научных данных, а также достижение консенсуса по новым формам финансирования - вот некоторые из предстоящих задач", - говорит Бальдини. "По мнению Чакона, необходимо срочно внедрять новые технологии для усиления первичной и вторичной профилактики, особенно в отношении предотвратимых или поддающихся лечению опухолей. Успешным примером являются вакцины против ВПЧ, которые снизили заболеваемость раком шейки матки". «Будущее открывает много возможностей, но оптимизация политики здравоохранения должна быть приоритетом в Латинской Америке», - говорит он. Клаудио Мартин, президент Аргентинской ассоциации клинической онкологии, предупреждает, что многие факторы риска поддаются модификации. «Табак - главный предотвратимый фактор, связанный не только с раком легких, но и с раком ротоглотки, пищевода, мочевого пузыря и поджелудочной железы». Он также указывает на важность поддержания адекватного веса, избегания незащищенного солнечного света, ограничения алкоголя и физических упражнений для снижения риска. «Что касается ранней диагностики, то он упоминает такие ключевые исследования, как маммография, мазок из влагалища, колоноскопия, скрининг фекальной скрытой крови и КТ грудной клетки у курильщиков, но предупреждает о неравенстве в доступе к технологиям и методам лечения в Аргентине: »Есть группы населения с очень ограниченным доступом, а есть с чуть лучшими перспективами". Однако он предупреждает о неравенстве в доступе к технологиям и методам лечения в Аргентине: "Есть группы населения с очень ограниченным доступом, а есть и с несколько лучшими перспективами. Такое неравенство ставит под угрозу как раннюю диагностику, так и своевременное лечение - два основополагающих фактора повышения выживаемости", - говорит Мартин. "