Генетические пустыни в ДНК, которые ученые связывают с такими заболеваниями, как рак и болезнь Крона

С момента завершения проекта "Геном человека" в 2003 году ученые пытаются найти среди 3 миллиардов букв нашего генетического кода новые регионы, которые могут играть важную роль в развитии заболеваний. С помощью технологий, позволяющих анализировать образцы целых геномов быстрее и дешевле, чем когда-либо прежде, было опубликовано большое количество широкогеномных исследований ассоциаций - так называемых GWAS - в которых были выявлены генетические варианты, связанные с различными хроническими заболеваниями. Для многих генетиков это оказалось самой простой задачей. Сложнее было понять их значимость. Например, хотя GWAS выявила сегменты ДНК, связанные с воспалительными заболеваниями кишечника, в 215 различных хромосомных участках, ученые смогли определить точные механизмы, задействованные только в четырех из них. "Одна из самых больших проблем заключается в том, что многие из этих фрагментов ДНК находятся в так называемых генетических пустынях - участках генома, которые, казалось бы, не содержат ничего важного, генетический "хлам", который можно отбросить. Менее двух процентов генома человека посвящено кодированию генов, производящих белки, а большая часть оставшихся 98 процентов не имеет очевидного смысла и назначения". "Вы скажете: "О, здесь есть важная ассоциация, и она увеличивает риск множества различных заболеваний", - говорит Джеймс Ли, ученый-клиницист, возглавляющий исследовательскую группу в Институте Фрэнсиса Крика в Лондоне. "В течение многих лет генетические пустыни были одной из самых загадочных областей медицины, но ученые постепенно накапливают информацию об их очевидном предназначении и причинах их существования". Ли и его коллеги из Института Крика недавно опубликовали новое исследование об особой генной пустыне, известной как chr21q22. Генетики знают об этой генной пустыне уже более десяти лет, поскольку она связана как минимум с пятью различными воспалительными заболеваниями, от воспалительной болезни кишечника (ВБК) до формы артрита позвоночника, известной как анкилозирующий спондилит. Ученые из Крика впервые смогли показать, что участок chr21q22 содержит энхансер - сегмент ДНК, который может регулировать гены вблизи или на расстоянии, увеличивая количество производимых ими белков. Ли называет такое поведение "набором объема". Дальнейшее исследование показало, что этот усилитель активен только в макрофагах, белых кровяных клетках, где он может повышать активность ранее малоизвестного гена ETS2. "Хотя макрофаги играют жизненно важную роль в уничтожении мертвых клеток или борьбе с вредными микроорганизмами, когда организм производит их слишком много, они могут сеять хаос при воспалительных или аутоиммунных заболеваниях, наводняя пораженные ткани и выделяя вредные химические вещества, которые атакуют их. Новое исследование показало, что повышение уровня ETS2 в макрофагах усиливает почти все их воспалительные функции", - Ли называет его "центральным виновником воспаления". "Мы давно знали, что на вершине пирамиды должно быть что-то, что заставляет макрофаги вести себя подобным образом", - говорит он и продолжает: "Но мы никогда не знали, что это такое. Самое интересное, что если мы сможем каким-то образом воздействовать на него, то, возможно, у нас появится новый способ лечения этих заболеваний". Но если генетические пустыни способны причинить нам столько вреда, то почему они находятся в нашей ДНК? Проследив историю, коллеги Ли из Лаборатории древней геномики Крика смогли показать, что вызывающая болезнь мутация в области chr21q22 впервые попала в человеческий геном между 500 000 и одним миллионом лет назад. Оказывается, его первоначальная функция заключалась в том, чтобы помогать организму бороться с чужеродными патогенами. В первые несколько часов после появления бактерий запускается реакция макрофагов, - объясняет Ли, - поэтому полная блокировка ETS2 может сделать пациентов с IBD уязвимыми для будущих инфекций". Однако Ли утверждает, что при снижении его активности на 25-50% запускается глубокий противовоспалительный эффект без риска чрезмерного иммуносупрессирования пациента. Хотя эту теорию еще предстоит проверить в клинических испытаниях, исследователи показали, что ингибиторы MEK - класс противораковых препаратов, которые могут подавлять сигналы ETS2 - способны уменьшить воспаление не только в макрофагах, но и в образцах кишечника, взятых у людей с IBD. Это, по-видимому, представляет собой новый путь к созданию нового класса методов лечения пациентов с IBD". "Некоторые из ингибиторов MEK имеют побочные эффекты, и сейчас мы пытаемся сделать их более избирательными и безопасными, чтобы при хронических заболеваниях, таких как IBD, мы могли предложить пациентам препарат, способный выключить воспалительный процесс и улучшить их здоровье", - говорит Ли. "Теперь исследователи Крик обратили внимание на четыре других заболевания, которые были связаны с генетической пустыней chr21q22, чтобы выяснить, может ли изменение активности ETS2 также помочь облегчить избыточное воспаление, которое, похоже, является причиной этих заболеваний. Одно из самых важных - воспалительное заболевание печени под названием первичный склерозирующий холангит", - объясняет Ли. "Это особенно неприятное заболевание, поскольку оно может вызвать печеночную недостаточность и привести к тому, что людям потребуется трансплантация. Кроме того, у молодых людей повышается риск развития рака печени. И на данный момент не существует лекарств, эффективность которых была бы доказана, поэтому пациентам мало что можно предложить", - говорит он. "Ученые также предсказывают, что изучение генетических пустынь позволит получить жизненно важную информацию, которая поможет улучшить наше понимание различных путей, участвующих в развитии опухолей". Например, исследователи рака выявили генный участок 8q24.21, который, как известно, способствует развитию рака шейки матки, поскольку вирус папилломы человека, являющийся основной причиной заболевания, внедряется в эту часть генома. "При этом вирус активизирует ген под названием Myc, который является известным фактором развития рака. Исследования показывают, что связь между 8q24.21 и Myc может также играть роль в развитии некоторых видов рака яичников, груди, простаты и толстой кишки". Ричард Хоулстон из Института исследований рака в Лондоне говорит, что в ходе исследования генных пустынь было обнаружено несколько генетических вариантов, которые, как было установлено, способствуют унаследованному риску развития многих распространенных видов рака. Однако Хоулстон отмечает, что воплотить эти знания в новые методы лечения рака гораздо сложнее, чем IBD, поскольку опухоли не являются статичными объектами, а развиваются с течением времени. Ли надеется, что работа Крика над IBD послужит моделью для исследователей, чтобы найти новые способы понять пути, вовлеченные во все виды аутоиммунных и воспалительных заболеваний". Сейчас ученые института исследуют другие генные пустыни, которые были связаны с такими заболеваниями, как волчанка - болезнь, при которой иммунная система повреждает ткани организма, вызывая такие симптомы, как сыпь и усталость. "Другие исследовательские центры по всему миру, такие как Базельский университет (Швейцария), также изучают, как наследственные мутации, изолированные в генных пустынях, могут вызывать некоторые редкие генетические заболевания. Три года назад базельские ученые обнаружили, что одна из таких мутаций может вызывать у детей пороки развития конечностей из-за ее регулирующего влияния на соседний ген. Ли предсказывает, что понимание функций генных пустынь в конечном итоге поможет улучшить процесс разработки лекарств. "Создание новых лекарств от этих болезней - бесплодное занятие", - говорит он. "Только 10 процентов лекарств, проходящих клинические испытания, в итоге получают одобрение, а 90 процентов из них терпят неудачу, потому что не улучшают состояние здоровья пациентов. Но если известно, что разрабатываемое лекарство направлено на генетически поддерживаемый путь, шансы на его одобрение возрастают как минимум в три-пять раз", - говорит он.