Учёные выявили ген, благодаря которому некоторые люди теряют больше веса при приёме популярного в настоящее время препарата, но предупреждают о двух побочных эффектах

Один ген может стать ключом к ответу на вопрос, который всё чаще задают врачи и пациенты: почему одни люди худеют на Оземпике и других подобных препаратах гораздо быстрее, чем другие? В то время как у одних похудение выраженное и устойчивое, у других эффект более ограниченный или сопровождается труднопереносимыми побочными эффектами. Исследование, опубликованное в среду в журнале Nature, предлагает возможное частичное объяснение. По мнению авторов, определенные генетические варианты влияют как на эффективность препаратов для похудения на основе GLP-1, так и на риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности тошноты и рвоты. В работе были проанализированы данные почти 28 000 человек, и подтвердилось, что реакция на эти препараты — ставшие самым востребованным средством лечения ожирения — не одинакова у всех. «Исследование основывалось на генетической и клинической информации 27 885 пользователей службы генетического тестирования 23andMe [американская биотехнологическая компания], которые сообщили об использовании препаратов для похудения, таких как семаглутид (Ozempic, Wegovy) или тирзепатид (Mounjaro, Zepbound). Помимо информации о том, сколько веса они сбросили и за какой период времени, участники подробно описали, какие побочные эффекты у них наблюдались во время лечения. «Используя эти данные, исследователи провели широкомасштабное геномное ассоциативное исследование (GWAS) с целью выявления вариантов, связанных с различиями в потере веса и возникновении побочных эффектов. Как поясняется в научной статье, целью исследования было не выявление «гена ожирения», а понимание того, почему один и тот же препарат может давать столь разные результаты у разных людей. «Основным открытием работы является конкретный вариант в гене GLP1R, который кодирует рецептор, на который действуют эти лекарства. Согласно статье, люди, несущие одну копию этой вариации, за средний период лечения в восемь месяцев похудели в среднем на 0,76 кг больше, чем те, у кого ее не было. У тех, у кого было две копии, разница составила около 1,5 дополнительных килограмма. «Мы выявили миссенс-вариант в GLP1R, который значимо связан с большей эффективностью препаратов GLP-1», — пишут авторы в Nature. Однако в самой работе поясняется, что генетический эффект является умеренным и вписывается в более широкую сеть факторов, влияющих на реакцию на лечение. «С клинической точки зрения это открытие не позволяет точно предсказать, кто будет лучше реагировать на лечение». «На потерю веса влияет множество факторов, и генетика — лишь один из них», — отметил Адам Отон, вице-президент по генетике человека в Исследовательском институте 23andMe и соавтор исследования, в интервью Nature News. «Я не считаю, что врачи будут использовать эти данные в данный момент для руководства своей практикой», — добавил он. «В исследовании также содержится предупреждение об обратной стороне этой повышенной эффективности. Те же самые генетические регионы, связанные с большей потерей веса, оказываются связанными с повышенным риском побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В частности, исследователи выявили варианты, расположенные рядом с геном GLP1R, которые значительно увеличивают вероятность тошноты и рвоты во время лечения. «Один из этих вариантов был связан с увеличением риска рвоты на 57%, а другой — с повышением вероятности тошноты на 36%». Как отметил Аутон в статье, опубликованной в Nature, «генетическая связь с побочными эффектами была сильнее, чем та, что наблюдалась в отношении потери веса». «В работе также описывается специфическое открытие, касающееся тирзепатида — препарата, действующего на два гормональных рецептора. У тех, кто принимал этот препарат, вариант в гене GIPR был связан с увеличением риска рвоты на 83%, причем этот эффект не наблюдался у пользователей семаглутида. По мнению авторов, этот результат подтверждает идею о том, что генетический профиль может по-разному взаимодействовать с различными лекарственными препаратами. «Хотя анализ не основывался на заранее отобранных генах, исследователи подчеркнули, что выявленные варианты напрямую влияют на рецепторы, являющиеся фармакологической мишенью. «Когда генетическая вариация обнаруживается в самой мишени лекарства, это имеет большой биологический смысл», — пояснил Отон. «Тогда мы поняли, что движемся в правильном направлении». «Несмотря на интерес, который вызвало исследование, как его авторы, так и внешние специалисты подчеркнули необходимость не преувеличивать его непосредственные последствия. В работе не предлагается проводить генетические исследования перед назначением этих лекарств и не предлагается вносить изменения в текущую клиническую практику. «Генетика объясняет лишь часть вариабельности», — заявила Nature News Андреа Ганна, специалист по медицинским данным из Хельсинкского университета, не участвовавшая в исследовании. Фактически, проанализировав такие переменные, как пол, возраст, дозировка, продолжительность лечения или наличие диабета 2 типа, исследователи обнаружили, что эти факторы объясняют большую часть реакции, чем генетика сама по себе. «Даже при объединении клинических и генетических данных разработанные модели объясняли лишь около 25% общей вариации в потере веса». «Это лишь первый шаг», — пишут авторы, — «а не готовый инструмент для применения в медицинской практике». «Несмотря на эти ограничения, исследование вносит весомый вклад в активно развивающийся дискуссионный процесс. Оно подтверждает, что не все организмы одинаково реагируют на препараты для похудения и что часть этих различий может быть обусловлена генетикой. Оно также дает биологическое обоснование частому наблюдению в медицинской практике: те, у кого чаще возникают желудочно-кишечные побочные эффекты, как правило, теряют больше веса». По мнению исследователей, понимание этих различий может в будущем открыть путь к более индивидуализированным подходам в лечении ожирения.