Болезнь Альцгеймера: группа ученых создала наночастицы, улучшающие память

Alzheimer’s disease causes a progressive loss of neurons and the connections that support functions such as memory and learning. Available treatments can alleviate symptoms or slow the progression of the disease, but they cannot rebuild neural circuits that have already been damaged. “A team led by researchers at the University of South Carolina (U.S.) has developed a nanogel that aims to address precisely that problem. The system, called Nano-ERASER, uses cells already present in the brain as a source to produce new neurons. The results, published in *Cell Biomaterials*, were obtained in cell cultures, human brain organoids, and a mouse model of Alzheimer’s disease.” “ “Nano-ERASER TN-PTBP1 can convert astrocytes into neurons within the Alzheimer’s-affected brain to replace lost neurons,” Peisheng Xu, professor of pharmacy at the University of South Carolina and lead author of the study, explains to SINC. “Astrocytes are support cells that are abundant in the central nervous system.” “Their potential conversion into neurons is being studied as a pathway for brain regeneration, although so far it has proven difficult to achieve this effectively and selectively.” Nano-ERASER acts as a vehicle to transport an antibody directed against PTBP1—an RNA-binding protein that helps maintain a program in these cells distinct from that of neurons—to the astrocytes. “This system can act as a shuttle that transports the anti-PTBP1 antibody across the blood-brain barrier to the astrocytes, where it releases it. “The antibody can then degrade PTBP1 and trigger the conversion of astrocytes into neurons,” Xu notes. “Once released inside the cell, the antibody promotes the degradation of PTBP1 through a cellular mechanism called Trim-Away. As levels of this protein decrease, molecular changes associated with the development of a neuronal identity are activated. The nanogel is also designed to cross the blood-brain barrier, one of the main challenges in delivering treatments to the brain. “Unlike gene-editing tools such as CRISPR, the procedure does not modify DNA but acts directly on the protein. Furthermore, its effect is temporary and reversible: PTBP1 levels can recover over time.” По мнению исследователей, это может обеспечить преимущества с точки зрения безопасности по сравнению с постоянными генетическими модификациями, хотя пока еще предстоит определить, как долго сохраняется эффект перепрограммирования. «В культурах человеческих астроцитов обработанные клетки приобрели морфологию и маркеры, характерные для нейронов. Кроме того, с помощью электрофизиологических измерений исследователи подтвердили, что полученные клетки способны генерировать синхронизированную электрическую активность и формировать функциональные сети». «Затем команда оценила эффективность метода на мозговых органоидах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека и состоящих из нейронов и астроцитов. Чтобы воспроизвести некоторые характеристики спорадической формы болезни Альцгеймера, органоиды подвергали воздействию человеческой сыворотки, что вызвало такие изменения, как снижение плотности нейронов. «После введения Nano-ERASER исследователи наблюдали увеличение количества маркеров зрелых нейронов и восстановление плотности нейронов до уровней, близких к показателям контрольных органоидов». Электрофизические записи также показали, что сгенерированные нейроны были функциональными и участвовали в синхронизированной активности с существующими сетями. «Исследование на органоидах человеческого мозга показало, что TN-PTBP1 может индуцировать превращение астроцитов в нейроны в модели спорадического болезни Альцгеймера и что сгенерированные нейроны взаимосвязаны и функциональны», — комментирует Сюй. Следующим шагом стало изучение этой системы на мышах 5XFAD — модели, воспроизводящей различные признаки болезни Альцгеймера. Животным было восемь месяцев — возраст, в котором у них уже наблюдается значительная потеря нейронов, — и им ввели два внутривенных введения препарата с интервалом в восемь дней. У этих животных Nano-ERASER снизил уровни PTBP1 в астроцитах и стимулировал нейрогенез в гиппокампе. Последующий анализ выявил более высокое содержание маркеров незрелых и зрелых нейронов, а также увеличение плотности нейронов как в этой области мозга, играющей ключевую роль в памяти, так и в других зонах. «Клеточные изменения сопровождались улучшением поведения». Мыши, прошедшие лечение, постепенно восстановили способность строить гнезда, а в тесте на пространственную память, известном как «водный лабиринт Морриса», им потребовалось меньше времени, чтобы найти скрытую платформу, и они лучше запомнили её расположение — эти результаты свидетельствуют об улучшении процессов обучения и памяти. «Эти клеточные изменения привели к значительному улучшению навыков строительства гнезд, пространственного обучения, запоминания и когнитивных способностей», — объясняет Сюй. По мнению исследователя, «наиболее значимыми результатами являются увеличение плотности нейронов и улучшение когнитивных показателей у мышей с болезнью Альцгеймера». «Лечение также сопровождалось снижением уровней воспалительных молекул TNF-α и IL-6, а также уменьшением накопления бета-амилоида — одной из патологических характеристик заболевания. Авторы также отметили признаки улучшения целостности гематоэнцефалического барьера. «Тем не менее, в самой статье уточняется, что эти данные не доказывают напрямую, что Nano-ERASER воздействует на микроглию — иммунные клетки мозга, — поскольку её активация и различные состояния не анализировались специально». Полученные результаты пока не доказывают, что Nano-ERASER может лечить болезнь Альцгеймера у людей. Сюй отмечает, что главным оставшимся шагом является оценка системы на животных, наиболее близких к человеку. «Основным ограничением является то, что система еще не тестировалась на нечеловеческих приматах», — указывает он в интервью SINC. «Нам необходимо доказать их безопасность и эффективность на модели животных, более близкой к человеку и воспроизводящей признаки болезни Альцгеймера, прежде чем рассматривать возможность их применения для лечения пациентов». «В статье также отмечается, что пока предстоит уточнить, как долго сохраняется эффект, как наночастицы распределяются между различными типами клеток головного мозга и каково точное происхождение новых нейронов, обнаруженных у мышей. Также пока не доказано, что эти нейроны восстанавливают функциональные цепи in vivo, а поведенческие испытания проводились на небольших группах животных. По словам авторов, следующие исследования будут сосредоточены на оптимизации доз, оценке долгосрочной безопасности и анализе интеграции сгенерированных нейронов в мозговые цепи, а также на тестировании системы на приматах, не являющихся людьми».