Протестировано на животных. Аргентинская разработка, использующая вирус простуды для устранения метастазов колоректального рака.

Одним из основных препятствий для персонализированной онкологической терапии является повторное появление опухолей. Злокачественные клетки не все одинаковы, в одной и той же опухоли могут сосуществовать генетически различные субпопуляции, и некоторые из них способны ускользать от традиционных методов лечения. Таким образом, они развивают резистентность и распространяют заболевание на другие органы. Перед лицом этой проблемы команда Фонда Института Лелоир (FIL) под руководством доктора биологических наук Освальдо Подхайсера и доктора биохимии Эдуардо Каффераты разработала онколитический вирус, способный уничтожать метастазы в печени от опухолей человека, имплантированных лабораторным животным. Работа, опубликованная в научном журнале Molecular Therapy: Oncology, описывает создание генетически модифицированного аденовируса, полученного из вируса простуды, который ученые назвали AR2015. При введении внутривенно вирус уничтожал злокачественные клетки, не затрагивая здоровые. Кроме того, его эффект усилился при сочетании с низкими дозами химиотерапии, что в некоторых случаях привело к полному уничтожению опухоли». «Внутри опухоли сосуществуют различные типы злокачественных клеток. Это генетическое разнообразие, или клеточная гетерогенность, способствует резистентности рака к иммунному ответу и лечению и является основной причиной повторного появления опухоли и ее метастатического распространения», — пояснил Подхайцер, руководитель Лаборатории молекулярной и клеточной терапии Института Лелуара. Исследователь подчеркнул, что эта изменчивость также является причиной того, что многие целевые терапии, такие как моноклональные антитела, со временем теряют свою эффективность. «Персонализированные терапии нацелены на конкретную характеристику опухолевой клетки, но когда внутри одной и той же опухоли есть другие клетки, которые не обладают этой характеристикой, эти клетки в конечном итоге преобладают», — отметил он. «Уже более десяти лет группа Института Лелуара работает над превращением вирусов простуды в микроскопических солдат, способных проникать в опухоли и уничтожать их изнутри. Эти онколитические вирусы (AOL) модифицируются с помощью генной инженерии, чтобы они размножались только в злокачественных клетках, вызывая их гибель без повреждения здоровых тканей». «Онколитические вирусы постепенно внедряются в терапию рака по мере их одобрения регулирующими органами», — сказал Подхайцер. «В конце 2016 года в США был одобрен первый вирус для лечения меланомы, и с тех пор к нему присоединились другие в Европе, Японии, Китае и различных странах. В 2024 году был одобрен даже аденовирус для лечения рака мочевого пузыря, а в Японии готовится к одобрению еще один для лечения опухолей головы и шеи», — добавил эксперт. Исследователь подчеркнул, что разработка в Аргентине представляет собой дополнительный скачок в этом направлении. «С точки зрения использования онколитических вирусов для борьбы с гетерогенностью опухолей, это будет первый случай, специально разработанный с этой целью», — заявил он. В новой работе команда Leloir заменила ключевую последовательность аденовируса — промотор, регулирующий его размножение — гибридным промотором, специфичным для опухолей. Этот «генетический переключатель», созданный в лаборатории, активируется только в раковых клетках, где экспрессируются определенные гены. «В геноме аденовируса белок E1A регулирует всю активность вируса, позволяя ему размножаться», — пояснил Каффера. «Мы заменили нативный промотор гена E1A гибридным промотором, который объединяет два разных опухолевых промотора, тем самым расширяя спектр злокачественных клеток, подверженных атаке». Результатом стал вирус AR2015, репликация которого контролируется промотором, состоящим из фрагментов генов A33 и vWA2. На образцах пациентов с колоректальным раком исследователи продемонстрировали, что по крайней мере один из этих двух генов был активен во всех проанализированных первичных опухолях и метастазах, что гарантирует селективное размножение вируса в больных клетках. «Выбор этих промоторов не был случайным. Чтобы их найти, исследователи прибегли к обширному биоинформатическому анализу с использованием алгоритмов искусственного интеллекта. «Мы проанализировали две базы данных с образцами пациентов и на основе почти 6000 генов создали алгоритмы, которые позволили нам идентифицировать гены, связанные с прогрессированием заболевания», — пояснил Подхайцер. «В результате этой фильтрации осталось 126 генов; затем мы провели функциональные исследования шести из них и, наконец, выбрали два, которые использовали для создания гибридного промотора». «Процесс был тщательным. Исследователи проанализировали большие базы данных с генетической информацией сотен пациентов с колоректальным раком, сравнивая поведение генов на разных стадиях заболевания. Затем они сопоставили эти данные с выживаемостью пациентов, чтобы определить, какие гены были связаны с более агрессивным течением болезни. Затем они исключили те гены, которые также проявляли активность в нормальных тканях, чтобы быть уверенными, что они воздействуют только на злокачественные клетки. В результате этой очистки, которая сочетала в себе компьютерный анализ и биологическую интерпретацию, остались два ключевых гена, подтвержденных в качестве прогностических маркеров заболевания. Из их промоторных регионов ученые взяли необходимые фрагменты и объединили их в единый генетический дизайн, создав гибридный промотор, который направляет действие вируса. «Новаторство заключается в том, что поток биоинформатического анализа может быть адаптирован к другим типам опухолей. Искусственный интеллект позволил нам сократить тысячи возможностей до всего двух промоторов с подтвержденной биологической значимостью», — порадовался Подхайцер. «Группа уже подала международный патент, защищающий разработку от биоинформатической стадии до создания вируса. В то время как они ищут финансирование для завершения необходимых доклинических исследований, ученые планируют перейти к клиническим испытаниям на пациентах с колоректальным раком и, в конечном итоге, с другими желудочно-кишечными опухолями. «Как мы показали в статье, разработанный нами AOL может сочетаться с химиотерапией, а также, согласно еще не опубликованным исследованиям, с иммунотерапией, которая уже используется для лечения колоректального рака», — отметил Подхайцер. «Мы улучшили эффективность вируса, сохранив его специфичность. Все готово для перехода к клиническим испытаниям», — заверил он. «Помимо команды Фонда Института Лелоир, в проекте участвовали исследователи из больницы Карлоса Бонорино Удаондо, больницы Евы Перон и стартапа Theravax при финансовой поддержке НПО Afulic (Рио-Куарто, Кордова) и Национального агентства по продвижению науки и технологий». Своей работой аргентинские исследователи присоединяются к глобальной тенденции, сочетающей биотехнологии и искусственный интеллект для решения одной из самых сложных проблем рака.