Испытания на ящерицах и пустых аудиториях: как в лабораториях разрабатывали "волшебный препарат" для снижения веса Ozempic
Аргентина 2023-08-23 16:12:53 Телеграм-канал "Новости Аргентины"
НЬЮ-ЙОРК. Время от времени появляются препараты, способные произвести революцию в мире, и, по мнению экспертов-медиков, именно такими обещаниями обладает новая партия препаратов против ожирения, готовящихся к выходу на рынок, таких как семаглутид (Ozempic или Wegovy) и тирзепатид. "Делать выводы преждевременно, но до сих пор не существовало ничего подобного этим новым препаратам". Они представляют собой "до" и "после", - говорит Джонатан Энгель, историк медицины и политики общественного здравоохранения из колледжа Баруха в Нью-Йорке. Ожирением страдают около 42% взрослых американцев, "и все же мы бессильны с этим бороться", - говорит Энгель. Исследования потенциальных методов лечения ожирения неоднократно заканчивались неудачей, и лаборатории теряли к ним интерес: руководители фармацевтических компаний, а также многие врачи и общественное мнение в целом рассматривают ожирение не как хроническое заболевание, а как проблему нежелания. "Если другие лекарства, открытые в последние десятилетия для лечения таких заболеваний, как рак, болезни сердца или Альцгеймера, разрабатывались на основе логических рассуждений, то путь, приведший к созданию препаратов для борьбы с ожирением, был иным. На самом деле, многое из того, как действуют эти препараты, по-прежнему окутано тайной. Исследователи случайно обнаружили, что воздействие на мозг естественного гормона, но в неестественно высоких дозах, провоцирует потерю веса. Мы хотели бы сказать, что существует объяснение или логическая последовательность, позволяющая делать прогнозы относительно их действия, но пока этого нет", - говорит Дэвид Д'Алессио, доктор философии, заведующий кафедрой эндокринологии Университета Дьюка и консультант компании Eli Lilly Laboratories и др. Хотя эти новые препараты кажутся безопасными, специалисты по ожирению призывают к осторожности, поскольку, как и лекарства от холестерина или гипертонии, они должны приниматься хронически, неопределенно долго, иначе пациенты снова наберут вес". "Доктор Сьюзан Яновски, содиректор отдела исследований ожирения Национального института диабета и болезней органов пищеварения и почек США, предупреждает, что за пациентами придется наблюдать на предмет необычных, но серьезных побочных эффектов, тем более что ученые до сих пор точно не знают, почему эти препараты действуют. "Необходимо учитывать эти серьезные заболевания и повышенную смертность среди людей с ожирением", - говорит она. "У некоторых людей новые препараты могут вызывать преходящую тошноту и диарею, но они не способствуют улучшению самочувствия". Пациенты говорят, что они избавились от постоянной тяги к еде, довольствуются гораздо меньшими порциями и худеют потому, что меньше едят, а не потому, что сжигают больше калорий. "А результаты клинических испытаний, опубликованные на прошлой неделе, показывают, что Wegovy не только помогает людям похудеть: он может также защищать от сердечных осложнений, таких как инфаркты и инсульты. Компаниям не нравится термин "проб и ошибок", - говорит д-р Дэниел Друкер, изучающий диабет и ожирение в Исследовательском институте Люненфельда-Таненбаума в Торонто и консультирующий Novo Nordisk и другие компании. "Им нравится хвастаться своим интеллектом и успехами в разработке молекулы или лекарства, но на самом деле им очень повезло". "В 1970-х годах доктор Джоэл Хабенер не думал о методах лечения ожирения. Он был ученым-эндокринологом, открывшим собственную лабораторию в Гарвардской медицинской школе, и искал сложный, но выполнимый исследовательский проект. "Он решил изучить диабет - заболевание, характеризующееся высоким уровнем сахара в крови и обычно лечащееся инъекциями инсулина, гормона, выделяемого поджелудочной железой, который помогает клеткам накапливать сахар. Но инъекция инсулина приводит к резкому снижению уровня сахара в крови, даже если он и так невысок. Пациенты должны тщательно планировать применение препарата, поскольку очень низкий уровень сахара в крови может вызвать спутанность сознания, тремор и даже обморок. "Существуют еще два гормона, которые также играют роль в регуляции уровня сахара в крови, - соматостатин и глюкагон, - но в то время было мало известно о том, как они вырабатываются в организме. Результат этого исследования удивил его: в начале 1980-х годов Хабенер открыл гормон GLP-1, который точно регулирует уровень сахара в крови. Он действует только на клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, и только тогда, когда уровень сахара в крови поднимается слишком высоко. "Теоретически это идеальное средство, способное заменить тупую силу инъекций инсулина". "Другой исследователь, доктор Йенс Юул Холст из Копенгагенского университета, сам сделал такое же открытие. "Но была проблема: после инъекции GLP-1 исчезал, не достигнув поджелудочной железы. Друкер, возглавлявший работу, которая привела к открытию GLP-1 в команде Хабенера, работал над этой проблемой в течение многих лет. "В то время это была довольно уединенная область исследований, - вспоминает он. "Когда он попросил выступить на конференции Эндокринного общества, его назначили на последний день ежегодного собрания, "когда все уже ехали в аэропорт", - рассказывает исследователь. С конца 1980-х до начала 1990-х годов Друкер выступал перед почти пустыми аудиториями. "Успех пришел благодаря случайному открытию, которое в то время не было оценено по достоинству. "В 1990 году Джон Энг, научный сотрудник Медицинского центра ветеранов в Бронксе (Нью-Йорк), искал новые интересные гормоны, которые присутствуют в природе и могут быть полезны в качестве лекарств для человека, и заинтересовался ядовитой ящерицей под названием гильский монстр, когда узнал, что этому животному каким-то образом удается поддерживать стабильный уровень сахара в крови, даже когда оно долгое время не ест. Тогда Энг решил поискать химические вещества в слюне ящерицы и обнаружил вариант GLP-1, который дольше сохраняется в организме. "В 2002 г. Энг рассказал The New York Times, что медицинский центр Управления по делам ветеранов отказался патентовать этот гормон, поэтому он сделал это и лицензировал его компании Amylin Pharmaceuticals, которая начала тестировать его в качестве препарата для лечения диабета. Этот препарат, эксенатид, поступил в продажу в США в 2005 г. "Но эксенатид нужно было вводить дважды в день, что очень мешало его применению. Химики-исследователи хотели получить версию GLP-1, которая бы действовала еще дольше. "Химики из Novo Nordisk Pharmaceuticals начали с хорошо известного приема: они присоединили GLP-1 к белку крови, который стабилизировал его и обеспечивал циркуляцию в организме в течение как минимум 24 часов. Но когда GLP-1 отделяется от белка-носителя, ферменты в крови быстро разрушают его, поэтому ученым пришлось изменить основную аминокислотную цепочку гормона, чтобы найти вариант, который бы не разрушался так быстро. "После утомительных проб и ошибок компания Novo Nordisk создала лираглутид - препарат GLP-1, который действовал достаточно долго, чтобы его можно было применять один раз в день, и в 2010 г. был одобрен в качестве препарата для лечения диабета в США. У лираглутида был неожиданный побочный эффект: небольшое снижение веса. Ожирение стало тупиком для фармацевтической промышленности. Ни один препарат не давал положительного результата, а все те, которые приводили даже к скромному снижению веса, имели серьезные побочные эффекты. "В конце 1990-х годов появился краткий миг надежды, когда доктор Джеффри Фридман из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке открыл гормон, который сообщает мозгу, сколько жира находится в организме. Лабораторные мыши, генетически модифицированные для отсутствия гормонов, прожорливо ели и набирали вес сверх меры. Исследователи смогли контролировать вес животного, изменяя количество получаемого им гормона", - Фридман назвал этот гормон "лептином". Фармацевтическая компания Amgen приобрела права на лептин и в 1996 г. начала его испытания на людях. Доктор Маттиас Тшёп из Мюнхенского института имени Гельмгольца (Германия) вспоминает о разочаровании того времени. Три десятилетия назад Тшеп оставил академические исследования и перешел на работу в лабораторию Eli Lilly в Индианаполисе. "Он был очень мотивирован, - вспоминает Тшеп, - когда лептин не помог, он попробовал другой гормон кишечника - грелин, действие которого было противоположно действию лептина: чем больше грелина было у животного, тем больше оно ело. Возможно, препарат, блокирующий грелин, - считает Тшеп, - поможет людям похудеть". "Опять же, все оказалось не так просто, - говорит Тшеп, - в организме так много цепей нервных импульсов и гормонов, которые взаимодействуют между собой, контролируя вес, что регулировка только одного из этих факторов ничего не меняет". "Было и еще одно препятствие, - говорит д-р Ричард Ди Марчи, бывший коллега Тшопа по Lilly, который также занимал пост руководителя Novo Nordisk. Фармацевтическая промышленность не проявляла особого интереса к этой теме, - говорит Ди Марчи, который сейчас работает в Университете Индианы. "Ожирение не считалось болезнью. Но один из ученых компании, доктор Лотте Бьерре Кнудсен, не переставал думать о заманчивых результатах исследований лираглутида - препарата GLP-1, который достаточно долго сохраняется в организме, чтобы вводить его всего один раз в день. "В начале 1990-х годов, изучая крыс, которым были имплантированы опухоли клеток поджелудочной железы, вырабатывающие большое количество глюкагона и GLP-1, исследователи Novo заметили, что животные практически перестали есть. Эти крысы умерли от голода", - рассказывает Кнудсен в серии видеороликов, выпущенных Фондом Novo Nordisk. "Таким образом, мы поняли, что в некоторых из этих пептидов есть что-то, что действительно важно для регуляции аппетита". "Другие исследования академических ученых показали, что если крысам вводить GLP-1 в мозг, то у них пропадает аппетит. Испытуемые, получавшие внутривенно капельно GLP-1, съедали за обедом на 12% меньше, чем те, кто получал плацебо. "Так почему бы не изучить лираглутид и как препарат для лечения диабета, и как лекарство от ожирения, - задался вопросом Кнудсен, - Ученый столкнулся с сопротивлением, в частности потому, что некоторые руководители компаний были убеждены, что ожирение - это проблема нежелания. Один из сторонников исследований GLP-1 для снижения веса, Мадс Крогсгаард Томсен, нынешний исполнительный директор фонда Novo Nordisk и бывший главный научный сотрудник компании, в видеозаписи, выпущенной фондом, говорит, что ему потребовалось полгода, чтобы убедить генерального директора компании в том, что ожирение "не является просто проблемой образа жизни". "Кнудсен также отмечает, что бизнес-подразделение компании не решалось рекламировать лираглутид для двух разных целей: "Либо для лечения диабета, либо для снижения веса", - вспоминает Кнудсен в серии видеороликов фонда. "Наконец, в 2010 году, когда лираглутид был одобрен для лечения диабета, предложение Кнудсена изучить препарат для снижения веса достигло прогресса. После клинических испытаний гормон был одобрен в США для лечения ожирения в 2014 году. Доза была примерно в два раза больше, чем при диабете. Но доктор Мартин Холст Ланге, исполнительный вице-президент по разработкам компании Novo Nordisk, говорит, что уже тогда лираглутид был, по крайней мере, столь же эффективен, как и другие препараты для снижения веса, и не имел побочных эффектов, таких как инфаркты, инсульты и даже смерть. Мы были очень взволнованы", - вспоминает Ланге. Несмотря на эти успехи в области снижения веса, компания "Ново Нордиск" продолжала уделять внимание диабету, чтобы разработать GLP-1 с более длительным действием, чтобы пациентам с диабетом не приходилось делать инъекции каждый день. "В результате был создан другой препарат GLP-1, семаглутид, который действовал достаточно долго, так что пациентам приходилось делать инъекции только раз в неделю. Препарат был одобрен в 2017 году и продается в США под названием Ozempic. "Оказалось, что семаглутид вызывал потерю веса на 15%, в три раза превышающую суточную норму диабетического препарата, хотя очевидных причин для этого не было. Но "Ново Нордиск" не могла продавать Ozempic для снижения веса, не имея разрешения на его применение. "В 2018 году, через год после одобрения Ozempic для лечения диабета, компания начала клинические испытания, а в 2021 году получила разрешение на продажу того же препарата для лечения ожирения с еженедельным введением в более высокой максимальной дозе. Но еще до того, как препарат Wegovy был одобрен, люди начали принимать Ozempic для снижения веса. В рекламе препарата Ozempic компания Novo Nordisk намекала на то, что многие люди, принимавшие его, похудели. "Намекая" на это, она добилась... По словам Джеффри Механика, доктора медицины, эндокринолога из Медицинской школы Икан при Маунт Синай, пациенты сразу же подсели на Ozempic, и врачи стали выписывать его для снижения веса людям, не страдающим диабетом, хотя такое применение не было указано во вкладыше к препарату. "Некоторые врачи указывали своих пациентов как "преддиабетиков", чтобы страховка покрывала препарат. "Почему Ozempic и Wegovy намного эффективнее семаглутида, остается загадкой", - говорит Механик. Почему инъекции раз в неделю приводят к большему снижению веса, чем ежедневные инъекции? "Рэнди Сили, исследователь ожирения из Мичиганского университета, говорит, что эти препараты не корректируют недостаток GLP-1 в организме: у людей с ожирением GLP-1 вырабатывается в избытке. Напротив, наркотики подвергают мозг воздействию гормонов, невиданных в природе. Пациенты, принимающие Wegovy, получают в пять раз больше GLP-1, чем они вырабатывали бы в ответ на новогоднюю попойку, отмечает Сили. "Иногда лекарства попадают в неожиданные места мозга, - говорит он, - и не только в те, которые считаются регуляторами аппетита. Исследователи лекарств пытаются добиться точности: лекарство должно достигать только тех клеток, где оно необходимо". В силу своей химической структуры GLP-1 даже не должен достигать некоторых участков мозга, куда он проникает". "И никто не понимает, почему это происходит, - отмечает Сили. Однако Wegovy - это только начало". "До конца года планируется одобрить препарат для лечения диабета тирзепид компании Lilly для лечения ожирения". Тирзепартид соединяет GLP-1 с другим гормоном кишечника - GIP. "Сам по себе GIP вызывает минимальное снижение веса, но в комбинации с GLP-1 он обеспечивает среднее снижение веса на 20%". "И мы не знаем точно, почему, - отмечает Друкер, - у Lilly есть другой препарат, находящийся на первой экспериментальной стадии, - ретатрутид, который, похоже, вызывает среднее снижение веса на 24%. А экспериментальный препарат компании Amgen, AMG 133, возможно, еще лучше, но это еще более глубокая загадка, поскольку он сочетает GLP-1 с молекулой, блокирующей гормон GIP. "Нет логического объяснения, почему эти два, казалось бы, противоположных подхода могут работать". "Исследователи продолжают удивляться этим биохимическим загадкам. Однако для врачей и пациентов вывод один: эти препараты работают, и люди худеют. И хотя стигма, связанная с ожирением, и культурный стереотип, согласно которому тучным людям не хватает силы воли, сохраняются, некоторые эксперты с оптимизмом отмечают, что пациентам больше не придется винить себя или чувствовать себя неудачниками, столкнувшись с трудностями снижения веса. Эра "только диета и упражнения" закончилась, - говорит доктор Рудольф Лейбел, профессор по изучению диабета в Медицинском центре Ирвинга при Колумбийском университете. "Теперь у врачей есть конкретные инструменты для борьбы с ожирением". "By Gina Kolata" (Translation by Jaime Arrambide)"