Удивительные связи между аутизмом и болезнью Альцгеймера могут изменить подход к лечению обоих заболеваний

ВАШИНГТОН. — Сначала Джозеф Буксбаум не был убежден в этой гипотезе. Когда несколько лет назад в медицинской литературе начали появляться первые упоминания о возможной связи между аутизмом и болезнью Альцгеймера, ему это показалось неправдоподобным: одно из этих заболеваний связано с ранним развитием мозга, а другое — с процессом, вызывающим когнитивное ухудшение в пожилом возрасте. Однако признаки продолжали накапливаться, и со временем его скептицизм уступил место новой линии исследований, которая может изменить то, как ученые понимают обе болезни. «Я пришел к этому с трудом. Я не хотел в это верить», — рассказал Буксбаум, профессор психиатрии, нейробиологии, генетики и геномики в Медицинской школе Икана при госпитале Маунт-Синай. «Долгое время аутизм рассматривался почти исключительно как детское заболевание, и мало внимания уделялось тому, как оно развивается на протяжении жизни. Впервые официально признанный в качестве отдельного диагноза в 1980 году, он оставался практически незамеченным у старших поколений. Только в последние годы — по мере роста общественного осознания и того, как первая большая группа диагностированных пациентов начала достигать среднего возраста — исследователи начали изучать взрослых с аутизмом на более поздних этапах жизни. Имеющиеся данные по-прежнему ограничены. Анализ, опубликованный в прошлом году, показал, что лишь небольшая часть из более чем 40 000 научных статей об аутизме, опубликованных в период с 1980 по 2021 год, касалась людей старше 50 лет. Тем не менее, количество исследований, посвященных старению людей с аутизмом, быстро растет. Специалисты отмечают, что достижения в области визуализации мозга, секвенирования ДНК и молекулярной биологии выявляют заметные пересечения между аутизмом и болезнью Альцгеймера: в генах, нейронных цепях и даже в моделях заболевания. Таким образом, идея о том, что два состояния, расположенные на противоположных концах жизненного цикла, могут быть биологически связаны, начинает подрывать укоренившиеся в нейробиологии представления, стирая границу, которая на протяжении десятилетий структурировала эту область. Некоторые исследователи начали рассматривать их как взаимосвязанные процессы: понимание болезни Альцгеймера может потребовать обратного взгляда на то, как развивается мозг, а знания об аутизме, в свою очередь, могут переформулировать понимание болезни Альцгеймера. «Большая часть этих исследований все еще находится на начальной стадии, и в некоторых случаях дает противоречивые или спекулятивные результаты. Пока еще не доказано, что аутизм и болезнь Альцгеймера являются частью единого биологического континуума. Тем не менее, последствия этого открытия весьма значительны: оба заболевания по-прежнему трудно понять и лечить, а их совместное изучение может открыть новые пути для лечения. «Есть веские признаки того, что что-то происходит, что традиционные различия, разделяющие нейроразвитие и нейродегенерацию, с биологической точки зрения могут быть довольно искусственными», — заявил Энди Ши, научный директор Autism Speaks, правозащитной организации, финансирующей исследования и уделяющей все больше внимания этой новой области. Разделенные десятилетиями, как аутизм, так и болезнь Альцгеймера уходят корнями в одну и ту же живую систему: человеческий мозг, сеть из миллиардов нейронов и триллионов синапсов, которая постоянно соединяется и пересоединяется на протяжении всей жизни. В одном случае эти связи формируются по-другому; в другом — медленно разрушаются. Возможная связь между этими двумя заболеваниями впервые привлекла внимание в конце 90-х — начале 2000-х годов благодаря тревожным открытиям: сообщениям о случаях, когда взрослые с аутизмом развивали деменцию в раннем возрасте. Совсем недавно более масштабные исследования, основанные на данных о населении, начали указывать на то, что эта группа может подвергаться более высокому риску. «Точные цифры определить сложно. Многие люди, которым сегодня за 65, никогда не получали диагноза «аутизм», что затрудняет оценку их численности среди лиц с расстройствами аутистического спектра. Однако, если распространенность будет аналогична той, что наблюдается у детей — примерно один из 31 —, исследователи подсчитали, что это число может достигать 1,97 миллиона [только в США]. А если учесть, что каждый девятый американец этого возраста страдает болезнью Альцгеймера, потенциальное пересечение может составлять около 220 000 человек. Брайан Ли, эпидемиолог из Университета Дрекселя, сослался на анализ данных Medicaid за 2021 год, опубликованный в журнале Autism Research, который показал, что у людей с аутизмом вероятность диагностирования ранней формы болезни Альцгеймера и связанных с ней деменций примерно в 2,6 раза выше, чем у общего населения. Эта работа была повторена в 2025 году в исследовательском письме, опубликованном в JAMA, которое пришло к аналогичным выводам на основе данных Medicaid и Medicare. «Связь аутизма с другими мозговыми расстройствами также может выходить за пределы болезни Альцгеймера. Некоторые исследования указывают, например, на повышенный риск болезни Паркинсона — нейродегенеративного заболевания, которое влияет на двигательные функции и вызывает тремор, ригидность и замедленность движений». Эти открытия вызвали целый ряд вопросов. Некоторые из них носят практический характер и касаются здоровья человека на протяжении всей жизни: мешают ли коммуникационные барьеры получению надлежащей медицинской помощи? Отличаются ли привычки, связанные с физическими упражнениями? Каковы долгосрочные последствия приема определенных лекарств? А проблемы с координацией могут приводить к большему количеству ударов по голове? Ко всему этому добавляется еще один фактор: высокий уровень стресса на протяжении всей жизни. «Идея заключается в том, что аутизм как состояние приводит к изменениям в образе жизни, которые могут предрасполагать к нейродегенерации», — пояснил Ли. «Однако привычки, связанные со здоровьем, и окружающая среда, по-видимому, сами по себе не могут объяснить наблюдаемую закономерность. Все чаще исследователи отмечают, что пересечение между аутизмом и болезнью Альцгеймера является более глубоким и уходит корнями в саму биологию. «Ни в каком аспекте пересечение между аутизмом и болезнью Альцгеймера не является столь очевидным — и столь конкретным — как в растущем списке генов, общих для обоих заболеваний. В обзоре, опубликованном в 2025 году в журнале International Journal of Molecular Sciences, было выявлено не менее 148 общих генов, многие из которых связаны с теми же фундаментальными процессами, которые формируют мозг и поддерживают его функционирование на протяжении времени. «Список обширен и продолжает пополняться». MECP2, ADNP, GRIN2B, SCN2A, NLGN, CNTNAP2: многие из этих генов играют ключевую роль в том, как клетки головного мозга соединяются друг с другом, передают сигналы и адаптируются с течением времени. Не все их функции до конца понятны, но в совокупности они указывают на общий знаменатель: изменения в количестве, качестве и расположении синапсов — точек соприкосновения, где нейроны взаимодействуют — могут влиять как на формирование умственных способностей, так и, впоследствии, на их ухудшение. Среди общих генов находится SHANK3, один из самых известных в исследованиях аутизма. При аутизме мутации в SHANK3 — который кодирует одноименный белок, отвечающий за создание своего рода структурного каркаса в синапсах и облегчение связи между нейронами — могут нарушать эти связи на ранних этапах развития, изменяя формирование нейронных цепей. При болезни Альцгеймера, напротив, было доказано, что уровни этого же белка снижаются по мере прогрессирования заболевания, и это изменение связано с постепенной потерей связей. «Буксбаум, который десятилетиями изучает болезнь Альцгеймера, напрямую исследует это пересечение. В его лаборатории генетически модифицированные мыши с мутациями в гене SHANK3 и признаками, схожими с аутизмом, обучаются прохождению лабиринтов: сначала они должны запомнить расположение цели, а затем заново освоить маршрут, когда правила меняются. С возрастом животные испытывают трудности с адаптацией и тратят больше времени на повторное освоение задачи. Эти нарушения отражают характерную черту болезни Альцгеймера: потерю когнитивной гибкости. «Однако мыши представляют собой парадокс. Несмотря на эти трудности, они демонстрируют необычную устойчивость к развитию полноценной патологии, схожей с деменцией. «Чтобы получить хотя бы что-то, напоминающее болезнь Альцгеймера, необходимо удвоить или утроить количество вредных факторов, вводимых в мозг мыши», — пояснил Буксбаум. «Хотя мозг мышей широко используется в нейробиологических исследованиях, существуют фундаментальные различия с человеческим мозгом, которые ограничивают экстраполяцию результатов. Тем не менее, эта устойчивость, наблюдаемая у животных, может дать ценные подсказки: если ученым удастся понять, что именно защищает мозг мышей, возможно, они смогут выявить механизмы, которые в будущем можно будет использовать у людей. «Даже в состоянии покоя мозг остается активным — и беспорядочным». Состоящий примерно из 170 миллиардов клеток, организм постоянно производит отходы, которые необходимо удалять для нормального функционирования его систем. Многие гены, общие для аутизма и болезни Альцгеймера, сходятся в одной системе: так называемой клеточной «уборке». «Около половины этих генов связаны с сигнальным путем mTOR, который регулирует аутофагию — процесс, посредством которого клетки удаляют отходы, перерабатывают компоненты и избавляются от токсичных белков». Когда эта система дает сбой, серьезные последствия проявляются постепенно. Отходы накапливаются. Белки неправильно сворачиваются. Связь между нейронами начинает ухудшаться. «Со временем, полагают исследователи, эти изменения могут способствовать как изменению развития мозга, так и запуску того типа дегенерации, который наблюдается при болезни Альцгеймера». В статье, носящей преимущественно интерпретативный характер и опубликованной в январе в журнале Frontiers in Neuroscience, группа исследователей описала возможные общие черты в результатах магнитно-резонансной томографии при аутизме и болезни Альцгеймера, в частности в отношении глиффатической системы: сети, присутствующей во всем мозге, которая помогает удалять продукты обмена веществ, особенно во время сна. Сообщалось о таких паттернах, как увеличение пространств вокруг кровеносных сосудов и увеличение количества жидкости вокруг мозга при обоих заболеваниях, хотя исследователи подчеркнули, что речь идет о предварительных результатах. Эта работа носит преимущественно гипотетический характер: хотя она предполагает наличие общих биологических путей, она не устанавливает прямой связи между аутизмом и болезнью Альцгеймера. Уильям Филлипс, врач-специалист по ядерной медицине в UT Health San Antonio и один из авторов исследования, пояснил, что результаты привлекли его внимание, поскольку система очистки мозга тесно связана с обонянием. При болезни Альцгеймера потеря обоняния обычно предшествует проблемам с памятью. И хотя при аутизме отмечались нарушения обоняния, долгое время их считали просто особенностью сенсорного восприятия, а не возможным признаком нарушений в работе мозга. «Сосредоточив внимание на этих механизмах, — пишут авторы, — ученые могли бы разработать «комплексные стратегии лечения, которые позволят одновременно решать проблемы обоих расстройств, что в конечном итоге улучшит качество жизни людей, страдающих этими заболеваниями». Благодаря прогрессу в области методов визуализации мозга исследователи теперь могут наблюдать, как эти заболевания проявляются в живом мозге, и эти паттерны начинают демонстрировать неожиданные сходства. «В течение многих лет как в исследованиях аутизма, так и в исследованиях болезни Альцгеймера внимание уделялось отдельным областям мозга: какие области были больше или меньше, более или менее активны. Например, внимание ученых привлекло то, что болезнь Альцгеймера была связана с уменьшением области, известной как миндалина, которая связана с эмоциями, страхом и социальной обработкой информации. При аутизме, напротив, миндалина, как правило, увеличена, хотя результаты варьируются в зависимости от возраста исследуемых людей и дизайна исследований. «Однако все чаще внимание переключалось с отдельных областей на связи между ними: на сети, которые позволяют мозгу функционировать как единое целое». В двух областях, которые долгое время развивались отдельно, исследователи фактически пришли к одной и той же идее. «При аутизме результаты, представленные в прошлом году на ежегодной конференции Американской нейропсихиатрической ассоциации, предполагают, что плотность и прочность синаптических связей могут коррелировать с уровнем функционирования. В некоторых случаях более прочная связность ассоциируется с лучшими результатами в повседневной жизни. В случае болезни Альцгеймера, напротив, потеря тех же самых связей очень тесно коррелирует с когнитивным ухудшением, и некоторые специалисты считают, что это может быть более точным анатомическим индикатором, чем накопление амилоидных бляшек или клубков, образованных белком тау, которые долгое время считались определяющими признаками заболевания». Как эти нейронные связи развиваются с течением времени — и что этот процесс может раскрыть о старении при аутизме и его возможных связях с болезнью Альцгеймера — стало центральным вопросом, над которым работают такие исследователи, как Б. Блэр Брэден начал исследовать этот вопрос. «Брэден возглавляет Лабораторию по изучению аутизма и старения мозга в Государственном университете Аризоны и уже более десяти лет набирает десятки взрослых с аутизмом из агломерации Феникса, которых он неоднократно приглашает для проведения исследований с помощью методов визуализации мозга». В своей первой важной работе по этой теме, опубликованной в 2022 году, он обнаружил изменения в гиппокампе — ключевой области для памяти, — который с возрастом сокращается как у взрослых с аутизмом, так и у людей без аутизма, хотя у людей с аутизмом это происходит более выраженно и раньше. Брэден был удивлен, обнаружив, насколько результаты визуализации, казалось, рассказывали историю, схожую с той, которая вырисовывалась из генетических и молекулярных исследований. «Невероятно наблюдать, как результаты начинают складываться воедино», — отметил он. «То, что появляется в этой и других исследовательских лабораториях, — это не только изменение подхода к пониманию этих заболеваний, но и первые наброски новых терапевтических стратегий». Работа Брэдена, наряду с открытиями других команд, указывает на переориентацию в лечении болезни Альцгеймера: перестать сосредотачиваться исключительно на амилоиде и тау и перейти к синапсам и связям как возможным терапевтическим целям». В то же время другое направление исследований движется в обратном направлении: тау-белок, один из отличительных признаков болезни Альцгеймера, также может играть роль в аутизме. В Сан-Франциско ученые из Институтов Гладстоуна сообщили в 2020 году в журнале Neuron, что им удалось предотвратить основные симптомы аутизма у мышей, моделирующих некоторые из наиболее тяжелых форм этого заболевания, путем снижения уровня тау на 50 %. Последующие исследования, которые будут опубликованы в ближайшее время, показали, что этот эффект не был временным, а сохранялся на протяжении всей жизни, как пояснил Леннарт Муке, ведущий автор работы и профессор нейробиологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. «В мозге тау-белок действует как своего рода регулятор того, что Муке определил как «возбудимость» клеток мозга. «Снижение их уровня, — пояснил он, — может помочь мозгу «остыть» или подавить гиперактивный путь, который приводит к аномальным нейронным связям». «Представьте себе оркестр: идея в том, чтобы все играли в гармонии», — сказал Макке, директор Института Гладстоуна по изучению неврологических заболеваний. «Если дирижер ошибается, возникает дисрегуляция». «Задача, стоящая перед нами, как в случае с аутизмом, так и с болезнью Альцгеймера, заключается в том, чтобы научиться восстанавливать эту гармонию», — заключил он. Автор: Ариана Эджунг Ча