Болезнь Альцгеймера: созданы наночастицы, способствующие регенерации нейронов и улучшающие память

Болезнь Альцгеймера вызывает прогрессирующую потерю нейронов и связей, обеспечивающих такие функции, как память и обучение. Существующие методы лечения могут облегчить симптомы или замедлить прогрессирование болезни, но не позволяют восстановить уже поврежденные нейронные цепи. «Группа ученых под руководством исследователей из Университета Южной Каролины (США) разработала наногель, призванный решить именно эту проблему. Система, получившая название Nano-ERASER, использует клетки, уже присутствующие в головном мозге, в качестве источника для производства новых нейронов. Результаты, опубликованные в журнале Cell Biomaterials, были получены на клеточных культурах, органоидах человеческого головного мозга и модели болезни Альцгеймера на мышах. «Nano-ERASER TN-PTBP1 может превращать астроциты в нейроны в мозге, поражённом болезнью Альцгеймера, для замещения утраченных нейронов», — объясняет SINC Пэйшэн Сюй, профессор фармацевтики Университета Южной Каролины и ведущий автор исследования. «Астроциты — это вспомогательные клетки, широко распространённые в центральной нервной системе. «Их возможное превращение в нейроны изучается как один из путей регенерации головного мозга, хотя до сих пор добиться этого эффективно и избирательно оказалось затруднительным». Nano-ERASER действует как носитель, доставляющий к астроцитам антитело, направленное против PTBP1 — белка, связывающего РНК, который способствует поддержанию в этих клетках программы, отличной от нейрональной. «Эта система может действовать как челнок, доставляющий антитело против PTBP1 через гематоэнцефалический барьер к астроцитам, где оно высвобождается. Затем антитело может деградировать PTBP1 и инициировать превращение астроцитов в нейроны», — отмечает Сюй. «После высвобождения внутри клетки антитело способствует деградации PTBP1 посредством клеточного механизма, называемого Trim-Away. Снижение уровня этого белка активирует молекулярные изменения, связанные с развитием нейрональной идентичности. Кроме того, наногель разработан таким образом, чтобы проникать через гематоэнцефалический барьер — одну из основных преград для проведения лечения мозга. «В отличие от инструментов генетического редактирования, таких как CRISPR, эта процедура не изменяет ДНК, а воздействует непосредственно на белок. Кроме того, её эффект является временным и обратимым: уровни PTBP1 со временем могут восстановиться». По мнению исследователей, это может обеспечить преимущества с точки зрения безопасности по сравнению с постоянными генетическими модификациями, хотя пока еще предстоит определить, как долго сохраняется эффект перепрограммирования. «В культурах человеческих астроцитов обработанные клетки приобрели морфологию и маркеры, характерные для нейронов. Кроме того, с помощью электрофизиологических измерений исследователи подтвердили, что полученные клетки способны генерировать синхронизированную электрическую активность и формировать функциональные сети». «Затем команда оценила эффективность метода на мозговых органоидах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека и состоящих из нейронов и астроцитов. Чтобы воспроизвести некоторые характеристики спорадической формы болезни Альцгеймера, органоиды подвергали воздействию человеческой сыворотки, что вызвало такие изменения, как снижение плотности нейронов. «После введения Nano-ERASER исследователи наблюдали увеличение количества маркеров зрелых нейронов и восстановление плотности нейронов до уровней, близких к показателям контрольных органоидов». Электрофизические записи также показали, что сгенерированные нейроны были функциональными и участвовали в синхронизированной активности с существующими сетями. «Исследование на органоидах человеческого мозга показало, что TN-PTBP1 может индуцировать превращение астроцитов в нейроны в модели спорадического болезни Альцгеймера и что сгенерированные нейроны взаимосвязаны и функциональны», — комментирует Сюй. Следующим шагом стало изучение этой системы на мышах 5XFAD — модели, воспроизводящей различные признаки болезни Альцгеймера. Животным было восемь месяцев — возраст, в котором у них уже наблюдается значительная потеря нейронов, — и им ввели два внутривенных введения препарата с интервалом в восемь дней. У этих животных Nano-ERASER снизил уровни PTBP1 в астроцитах и стимулировал нейрогенез в гиппокампе. Последующий анализ выявил более высокое содержание маркеров незрелых и зрелых нейронов, а также увеличение плотности нейронов как в этой области мозга, играющей ключевую роль в памяти, так и в других зонах. «Клеточные изменения сопровождались улучшением поведения». Мыши, прошедшие лечение, постепенно восстановили способность строить гнезда, а в тесте на пространственную память, известном как «водный лабиринт Морриса», им потребовалось меньше времени, чтобы найти скрытую платформу, и они лучше запомнили её расположение — эти результаты свидетельствуют об улучшении процессов обучения и памяти. «Эти клеточные изменения привели к значительному улучшению навыков строительства гнезд, пространственного обучения, запоминания и когнитивных способностей», — объясняет Сюй. По мнению исследователя, «наиболее значимыми результатами являются увеличение плотности нейронов и улучшение когнитивных показателей у мышей с болезнью Альцгеймера». «Лечение также сопровождалось снижением уровней воспалительных молекул TNF-α и IL-6, а также уменьшением накопления бета-амилоида — одной из патологических характеристик заболевания. Авторы также отметили признаки улучшения целостности гематоэнцефалического барьера. «Тем не менее, в самой статье уточняется, что эти данные не доказывают напрямую, что Nano-ERASER воздействует на микроглию — иммунные клетки мозга, — поскольку её активация и различные состояния не анализировались специально». Полученные результаты пока не доказывают, что Nano-ERASER может лечить болезнь Альцгеймера у людей. Сюй отмечает, что главным оставшимся шагом является оценка системы на животных, наиболее близких к человеку. «Основным ограничением является то, что система еще не тестировалась на нечеловеческих приматах», — указывает он в интервью SINC. «Нам необходимо доказать их безопасность и эффективность на модели животных, более близкой к человеку и воспроизводящей признаки болезни Альцгеймера, прежде чем рассматривать возможность их применения для лечения пациентов». «В статье также отмечается, что пока предстоит уточнить, как долго сохраняется эффект, как наночастицы распределяются между различными типами клеток головного мозга и каково точное происхождение новых нейронов, обнаруженных у мышей. Также пока не доказано, что эти нейроны восстанавливают функциональные цепи in vivo, а поведенческие испытания проводились на небольших группах животных. По словам авторов, следующие исследования будут сосредоточены на оптимизации доз, оценке долгосрочной безопасности и анализе интеграции сгенерированных нейронов в мозговые цепи, а также на тестировании системы на приматах, не являющихся людьми».