«Это удивительный случай»: 25 лет назад ему сказали, что у него разовьется болезнь Альцгеймера, почему этого не произошло?

НЬЮ-ЙОРК. Ранним утром в марте Даг Уитни прибыл в медицинский центр, расположенный более чем в 3200 километрах от его дома, готовый перестать быть уважаемым пенсионером в очках и превратиться в сверхчеловека, объект научных исследований. Сначала врач ввел ему иглу в спину, чтобы взять спинномозговую жидкость, «жидкое золото», как назвала ее медсестра-исследователь из-за ценной биологической информации, которую она содержит. Затем медсестра взяла образец его кожных клеток. После этого ему ввели радиоактивный трассер, а затем сделали томографию мозга, во время которой Уитни должен был лежать неподвижно в течение 30 минут с термопластиковой маской на лице. В заключение ему сделали еще одну инъекцию трассера и еще одну томографию головного мозга. «Во время его трехдневного пребывания в этом центре Медицинского факультета Вашингтонского университета в Сент-Луисе ему также провели когнитивные и неврологические обследования и взяли кровь для заполнения нескольких пробирок». Уже 14 лет Уитни находится в центре исключительно подробного научного исследования, для которого он периодически приезжает в Сент-Луис из своего дома в Порт-Орчард, штат Вашингтон, и не потому, что он болен, а потому, что он должен был бы быть болен... 76-летний Уитни — «научный единорог», способный дать ответы на вопросы об одном из самых разрушительных заболеваний в мире. У этого человека была редкая генетическая мутация, которая практически гарантировала, что он заболеет Альцгеймером в конце четвертого десятилетия жизни и в начале пятого, и что с этого момента он, вероятно, умрет через десять лет. «Его мать и девять из 13 братьев и сестер заболели Альцгеймером и умерли в расцвете сил. То же самое произошло с его старшим братом и другими родственниками из предыдущих поколений. Это самая большая семья в США, известная наличием генетической мутации, вызывающей болезнь Альцгеймера. «Никто в истории не избежал этой участи», — говорит Уитни. «Однако каким-то образом ему удалось ее избежать. Что-то защитило его от генетической судьбы, позволив ему избежать болезни Альцгеймера на 25 лет дольше, чем все ожидали. Ученые ищут рецепт его секретного биологического ингредиента, и это открытие может привести к разработке лекарств или генных терапий, которые позволят предотвратить, лечить или даже вылечить болезнь Альцгеймера — цели, которые по-прежнему не достигнуты исследователями, несмотря на десятилетия усилий. «Это удивительный случай», — отмечает доктор Кеннет Косик, нейробиолог из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре, который не входит в команду, исследующую Уитни. «Как ответы, так и вопросы, которые поднимает ее случай, имеют огромные последствия». «Сейчас, после многих лет изучения Уитни, исследователи находят подсказки о ее волшебном сочетании генов, молекул и влияния окружающей среды». «Альцгеймером страдают около 32 миллионов человек во всем мире. В большинстве случаев прямая причина неизвестна, и симптомы обычно появляются после 65 лет. Однако известно, что около 1% случаев вызвано одной из трех генетических мутаций. Наследование одной из них почти всегда вызывает раннюю форму болезни Альцгеймера (EAIT), которая часто быстро прогрессирует и приводит к смерти. «Поскольку генетическая ранняя форма болезни Альцгеймера очень похожа на типичную позднюю форму, выявление и изучение семей, в которых встречаются эти мутации, может дать важную медицинскую информацию». «Практически все, что мы сегодня знаем о болезни Альцгеймера, получено благодаря этим редким мутациям», — отмечает доктор Косик. Семья Уитни обладает самой редкой мутацией, пресенилин 2 (PSEN2), которая восходит к немцам, эмигрировавшим в Россию в XVIII веке и поселившимся в двух деревнях недалеко от реки Волги. Носители мутации в семье Уитни, которая имеет корни в сельской местности Оклахомы, обычно начинали испытывать проблемы с памятью и мышлением в возрасте от 44 до 53 лет. «Жена Уитни, Ионе, говорит, что когда ее мужу исполнилось 50 лет, она и их двое детей начали внимательно следить за первыми признаками болезни». Подготовка к этому началась в начале 1970-х годов, когда мать Уитни внезапно забыла, как приготовить свой любимый тыквенный пирог на День Благодарения, и Уитни с Ионе узнали, что врачи определили, что болезнь Альцгеймера, от которой страдала их семья, была наследственной. В то время Уитни и Ионе ждали своего первого ребенка. «Я была так зла на Дага, на весь мир, на то, как все было несправедливо», — вспоминает женщина. Уитни, чей лаконичный и спокойный характер отражает два десятилетия службы в ВМФ, ответил с присущим ему спокойствием. «У нас есть выбор», — сказал он жене. «Мы можем продолжать злиться на жизнь вечно. Мы хотим или не хотим иметь нашего ребенка, наслаждаться жизнью и создать семью?» Гнев его жены рассеялся, и она согласилась с его точкой зрения. «Подход Дага был таким: «Не беспокойтесь, пока нет повода для беспокойства», — сказала она. «Когда ему исполнилось 55 лет — возраст, в котором умерли его мать и брат, — семья стала еще более внимательной». «Как дела у папы?» — спрашивали его сын и дочь, когда звонили домой. «Я ничего не замечаю», — отвечала Ионе. « Когда ему исполнилось 60, — вспоминает Ионе, — это было как сказать: «Все в порядке». В то время двоюродный брат Уитни, Гэри Рейсвиг, связался с ними и сказал, что пишет книгу о семье и что исследователи ищут других членов семьи с мутациями раннего начала болезни Альцгеймера для изучения. Уитни согласился участвовать и пройти генетическое тестирование, полагая, что, поскольку он был здоров, у него нет мутации. Но в день своего 62-летия он узнал, что на самом деле она у него есть. «Я онемел», — вспоминает он. «То есть прошло уже как минимум 10–12 лет с того момента, когда я должна была заболеть». Доктор Рэндалл Бэйтман, невролог, руководитель сети DIAN (Dominant Inheritance Alzheimer Network) при Вашингтонском университете, также был ошеломлен. «Мы повторили анализ три раза», — вспоминает Бэйтман. «Мы не могли поверить, что результат положительный». «Проходили годы, и исследователи были все более озадачены этой научной невозможностью, которую представлял случай Уитни, который продолжал работать координатором по техническому обслуживанию подводных лодок для военного подрядчика». «Мы не понимали, что происходит», — отмечает Бейтман. «Он по-прежнему чувствовал себя хорошо, продолжал работать, по-прежнему водил машину». «Итак, они решили выяснить, что его защищало». «Вначале у нас было много безумных идей», — вспоминает Бэйтман. «Мы начали снимать все книги с полок и пробовать все, что приходило нам в голову». Они провели тесты, анализы, долгие допросы о его детстве, трудовом стаже и воздействии окружающей среды. «Мы испробовали все, что у нас было», — говорит Бэйтман. Исследователи считают Уитни «беглецом от Альцгеймера». На данный момент ученые окончательно идентифицировали еще двух человек в мире, которые являются носителями этой мутации и избежали раннего развития деменции. «Оба случая — мужчина и женщина — имели другую мутацию, пресенилин 1 (PS1), и принадлежали к большой семье из Колумбии. Ни один из них не испытывал когнитивного ухудшения в течение как минимум двух десятилетий дольше, чем ожидалось, и оба умерли в возрасте 70 лет от других заболеваний». Болезнь Альцгеймера характеризуется аномальным накоплением двух белков в головном мозге: амилоидов, которые начинают накапливаться в виде бляшек по крайней мере за 20 лет до появления симптомов, и тау, который образует клубки после накопления амилоида. Тау гораздо больше коррелирует с когнитивным снижением. «Мозги обоих колумбийских «беглецов» были перегружены белком амилоидом, но в областях, связанных с болезнью Альцгеймера, у них было мало накоплений тау», — отмечает Якел Кироз, нейропсихолог из Бостонского университета. Она и другие ученые считают, что колумбийская женщина была защищена благодаря наличию двух копий чрезвычайно редкого генетического варианта, называемого мутацией Крайстчерч. Они указывают, что устойчивость колумбийского мужчины могла быть обусловлена другим вариантом, называемым RELN-COLBOS. «Не все исследователи болезни Альцгеймера убеждены, что мутации Крайстчерч и RELN-COLBOS помогли предотвратить болезнь Альцгеймера в этих случаях». Доктор Майкл Грейциус, невролог из Медицинского факультета Стэнфордского университета, изучающий генетику болезни Альцгеймера, утверждает, что трудно сказать, что мутация защищает человека, если нет аналогичных случаев для сравнения. « Нельзя просто так свести миллионы вариантов, которые есть у каждого человека, к одному субъекту, не имея никого, с кем можно было бы сравнить», — говорит Грейсиус, чья лаборатория анализирует данные по двум колумбийским случаям. Однако Греициус добавляет, что «эти необычные люди, которые находятся под защитой, обладают огромным потенциалом для получения новых важных знаний». «Мозг Уитни переполнен амилоидом, вероятно, даже больше, чем у других носителей мутаций в ее семье, из-за ее долголетия, — отмечает доктор Хорхе Ллибре-Герра, невролог из Вашингтонского университета и соавтор недавнего исследования по делу Уитни. Однако в мозге Уитни очень мало накоплений белка тау. «Он устойчив к накоплению и распространению тау», — объясняет Ллибре-Герра, который участвует в руководстве клиническими испытаниями DIAN. «Отсюда и ее устойчивость». «У Уитни наблюдается накопление тау-белка в одной области мозга, левом затылочном доле, которая отвечает за зрительно-пространственные функции и не подвержена значительному воздействию болезни Альцгеймера», — объясняет Либре-Герра. Доктор Кироз объясняет, что белок тау у колумбийской женщины накопился в той же области, и добавляет, что эти случаи показывают, что «люди могут иметь амилоидную патологию без тау, и что амилоида недостаточно для вызывания когнитивного ухудшения». Определение того, как и почему накопление амилоида не привело к накоплению тау, может послужить ориентиром для лечения болезни Альцгеймера. «Теперь доказано, что существует диссоциация между амилоидными и тау-клубочками, и что когда это происходит, человек не страдает деменцией», — отмечает Косик, который рецензировал исследование Уитни для научного журнала Nature Medicine. «Это важная научная информация». «Разгадка тайны устойчивости Уитни раскрыла сложный неврологический балет». Исследователи обнаружили, что ее ДНК содержит несколько генетических вариантов, которых нет у ее родственников, страдающих этим заболеванием, из которых наиболее интересными являются три мутации, возможно связанные с нейровоспалением или патологией тау, отмечает Либре-Герра. И еще есть иммунная система Уитни. «Его воспалительная реакция слабее, чем у других носителей мутаций», — говорит Ллибре-Герра и объясняет, что иммунная система Уитни, возможно, защищает его, не реагируя чрезмерно на присутствие амилоидов. Но есть одно особенно удивительное открытие: у Уитни наблюдается избыток «белков теплового шока» (HSP), которые помогают предотвратить неправильное сворачивание других белков, что является дефектом, связанным со многими неврологическими расстройствами. «У него уровень HSP значительно выше, чем ожидалось», — объясняет Ллибре-Герра. «Возможно, эти белки препятствуют распространению неправильно свернутых белков, особенно тау, по мозгу». По мнению исследователей, служба Уитни в ВМС — он около десяти лет работал в машинном отделении парохода — могла способствовать накоплению у него тепловых шоковых белков. «Внизу, в котлах, было очень жарко, температура достигала 43 °C в течение четырех часов подряд, — вспоминает Уитни. — Мы очень потели». Было так жарко, что иногда его приходилось охлаждать из шланга. «По мнению исследователей, все эти факторы, возможно, в сочетании с другими, еще не обнаруженными, могли способствовать его защите». Случай Уитни настолько сложен, что доктор Бейтман охарактеризовал недавнее исследование, опубликованное его командой, как «призыв к действию, направленный на других исследователей, чтобы они поняли, что это очень важный случай и что для его решения требуется дополнительная помощь». Исследователи также заинтересованы в сыне Уитни, Брайане, который унаследовал мутацию от своего отца. «Брайан Уитни уже 53 года, он работает в торговле, является добровольным пожарным в Мэнсоне, штат Вашингтон, и по-прежнему когнитивно здоров. Исследователи говорят, что у Брайана нет ни одной из потенциально защитных генетических вариаций, которые они обнаружили у его отца. И он также не подвергался длительному воздействию высоких температур. По словам Бейтмана, Брайану, возможно, помогли антиамилоидные препараты, которые он получал в рамках клинического испытания, проводимого DIAN. Недавно исследователи сообщили, что из 73 участников испытания 22 человека, которые получали антиамилоидные препараты в течение более длительного времени — в среднем восемь лет — имели в два раза меньший риск развития когнитивных проблем, чем те, кто их не получал. Исследователи не могут раскрыть, был ли Брайан среди 22 человек, которые получали препарат, а не плацебо на начальном этапе испытания. Однако на более поздних стадиях он получил антиамилоидный препарат и в настоящее время получает инфузии другого препарата. «Может быть, поэтому у меня до сих пор нет симптомов?» — задается вопросом Брайан. «Это потому, что я похож на отца, или благодаря лекарственному лечению?» Брайан хорошо знает, что его двоюродный брат, ровесник Брайана, заболел Альцгеймером в 50 лет, был вынужден вернуться жить к родителям и нуждался в специальных приспособлениях, чтобы продолжать работать на фабрике. Брайан решает кроссворды и играет в судоку, чтобы поддерживать ум в тонусе. «Иногда у меня бывают плохие дни, я забываю имена нескольких человек и начинаю волноваться», — говорит Брайан. Тогда он решает проверить себя на знание имен, «и обычно я переосмысливаю и говорю: «Ах да, это был такой-то!» Однако, «обычно я не зацикливаюсь на этом все время», — поясняет он. «Вначале да, но я думаю, что я дошел до того момента, когда «это то, что есть». И это, похоже, подход, который приняла его 15-летняя дочь. Брайан и его жена не акцентировали внимание на семейной истории болезни Альцгеймера, но их дочь видела, как медсестры в их доме вводили ее отцу лекарства, и не раз сопровождала его в Сент-Луис. Она также сказала родителям, что не боится пройти тест на мутацию, но это решение она сможет принять только после достижения 18 лет. Если у нее есть, она готова участвовать в исследованиях. «Мы просто благодарны за возможность участвовать в любом исследовании болезни Альцгеймера», — говорит Брайан. Некоторые члены семьи менее охотно говорят о болезни. «Есть люди в семье, которые не хотят обсуждать эту тему», — говорит Ионе Уитни. «Очень трудно говорить о своей истории болезни, делать ее достоянием общественности, потому что у всех есть свои теории, типа: «Если бы ты лучше питался, этого бы с тобой не случилось». Однако, добавляет Ионе, «кто-то должен заговорить об этом, потому что, если каждый будет сидеть дома или с семьей, пытаясь справиться с этим в одиночку, мы никогда не продвинемся вперед». « Это возможность внести вклад в человечество», — отмечает Брайан. «Страшно участвовать в исследовании, но в некотором смысле это было почти освобождающим, потому что я могу столкнуться с этой темой вместе с сообществом людей, которые переживают то же самое». Во время недавних испытаний в Сент-Луисе Даг Уитни сказал доктору Ллибре-Герра, что у него нет трудностей, за исключением того, что иногда он забывает имена и недавние события. Во время когнитивной оценки он точно ответил на вопросы. Когда его спросили о разнице между ложью и ошибкой, он ответил: «Ошибка обычно бывает непреднамеренной, а ложь, как правило, преднамеренной». Позже Либре-Герра сообщил, что по сравнению с четырьмя годами назад когнитивные показатели Дага Уитни не продемонстрировали значительного ухудшения, а лишь небольшое общее снижение, вероятно, связанное с возрастом. Фактически, в некоторых тестах он даже показал лучшие результаты, чем раньше, что Либре-Герра объясняет тем, что результаты могут колебаться. «Единственный тест, в котором результаты Уитни постоянно ухудшаются, — это тест на визуально-пространственные функции, что может отражать накопление тау-белка в области мозга, связанной с этими функциями», — отмечает Либре-Герра. Но его общие показатели значительно превосходят показатели его родственников, у которых есть эта мутация, большинство из которых намного моложе и которые, достигнув типичного для семьи возраста инвалидности, «начинают демонстрировать, как правило, очень постоянное ухудшение», говорит исследователь. Ученые еще не нашли «иголку в стоге сена» Дуга Уитни и не воскликнули «Эврика!», отмечает Бейтман, но они будут продолжать поиски. Загадка, которая защищает Дуга Уитни, слишком ценна, чтобы оставить ее неразгаданной. (Перевод Хайме Аррамбиде)