Может ли наука предсказать слабоумие на много лет вперед?

МАДРИД - В области нейродегенеративных заболеваний назревает беспрецедентная революция. Там, где медицина всегда отставала, не имея оружия для лечения болезней, которые обнаруживались слишком поздно, когда повреждения мозга были уже глубокими и неизлечимыми, наука вступила на путь, который начинает переворачивать ситуацию. Впервые поколение инновационных методов лечения начинает открывать путь к замедлению прогрессирования деменции, а в мозге обнаруживаются следы, которые служат биомаркерами для выявления этого и других дегенеративных заболеваний на все более ранних стадиях. Научный скачок в области ранней диагностики настолько многообещающ, что возможность предсказывать болезнь задолго до появления симптомов или даже проводить скрининг населения больше не является химерой: до этого еще далеко, но это не невозможно. Одновременно происходит несколько революций: цифровая революция; новые методы лечения, которые обладают скромной, но надежной эффективностью и меняют нигилизм, существовавший в этой области; и плазменные маркеры [в крови] болезни, потому что всего семь лет назад в редакционных статьях говорилось, что мы не сможем предсказать болезнь Альцгеймера, а сейчас все как раз наоборот. Все это изменит ситуацию", - резюмирует Хуан Фортеа, невролог из больницы Сан-Пау в Барселоне. Болезнь Альцгеймера - самая распространенная из деменций и самое частое нейродегенеративное заболевание: в Испании с ней живут около 800 000 человек. "Гигантский скачок вперед наука сделала в познании биомаркеров - тех молекулярных сигналов, которые помогают определить наличие болезни. Так, при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, которые на протяжении десятилетий диагностировались в основном на основе клинических критериев, таких как анализ характерных симптомов (потеря памяти, например), теперь также существуют тесты, которые обнаруживают биологические следы болезни и уточняют их выявление. "В мозге людей с болезнью Альцгеймера, например, накапливаются два белка - амилоидная бета и тау - и интоксицируют нейроны до такой степени, что убивают их. В диагностике эти молекулы уже служат биохимическими маркерами, которые неврологи могут измерять в спинномозговой жидкости, чтобы определить наличие заболевания, - объясняет Паскуаль Санчес, секретарь Исследовательской группы по поведению и деменции Испанского общества неврологии и директор Фонда CIEN: - У пациентов с болезнью Альцгеймера тау повышен, а амилоид понижен, потому что он секвестрирован в мозге и его меньше в спинномозговой жидкости. Доктор также отмечает, что в ядерной медицине существуют радиоактивные трейсеры - вещества или молекулы, позволяющие врачам визуализировать физиологические процессы, - которые "маркируют эти белки и с помощью ПЭТ-теста обнаруживаются в мозге". На данный момент следы тау и амилоида остаются лучшими биологическими маркерами болезни Альцгеймера, и их обнаружение в крови уже разрабатывается, чтобы с помощью простой экстракции, как это делается в обычном анализе, можно было определить эти биохимические признаки заболевания. "Мы знаем, что белки накапливаются за долгое время до появления симптомов. Если мы проведем эти анализы, они начнут изменяться на десятилетия раньше. Мы знаем это, потому что, когда мы анализировали пациентов с генетической болезнью Альцгеймера [всего 1% всех случаев], у бессимптомных носителей мутации эти тесты начинали изменяться на десятилетия раньше", - говорит президент Фонда CIEN. Но означает ли это, что любой человек без каких-либо симптомов может пройти эти тесты, чтобы предсказать, разовьется ли у него болезнь Альцгеймера в долгосрочной перспективе? Санчес отвечает: "Это можно было бы использовать для скрининга на болезнь Альцгеймера, но это не имеет смысла, потому что у нас нет инструмента, способного изменить течение болезни. А когда вы не можете что-то сделать, это не рекомендуется". В настоящее время не рекомендуется обследовать бессимптомных людей". Единственный случай, когда это было бы оправдано, - подозрение на мутацию у родственников". В этом же ключе Фортеа говорит о сложности прогнозирования с помощью существующих инструментов: "Одно дело - диагностика, другое - прогнозирование. У теста есть контекст применения, и делать его у здорового человека и у другого с симптомами - не одно и то же". И он приводит пример двух возможных случаев: "Если ко мне приходит пациент с небольшими когнитивными нарушениями, я провожу тест на память и вижу, что есть некоторые недостатки, я уже знаю, что у этого человека есть 50 % или 60 % вероятности наличия основной болезни Альцгеймера. И если в этом контексте я применяю тест к пациенту с небольшими когнитивными нарушениями, я вижу, что есть некоторые недостатки, я знаю, что у этого человека есть 50 % или 60 % вероятности наличия основной болезни Альцгеймера. И если в этом контексте я применяю тест на биомаркеры, и он показывает, что у него есть [накопление этих белков], то существует ассоциация этих биомаркеров с болезнью. Все это - клинико-биологический диагноз". "Теперь, - продолжает он, - если приходит 60-летний человек, у которого нет никаких симптомов в тесте на память, а когда я провожу тест на биомаркеры, я вижу биологию болезни Альцгеймера, я не знаю, разовьется ли у него болезнь и когда. Болезнь протекает очень медленно, более 20 лет с момента накопления белка до появления симптомов. Этот человек может умереть с биологией болезни Альцгеймера, но без развития заболевания", - говорит он. И он проводит другую аналогию: "Не каждый человек с высоким уровнем холестерина перенесет инфаркт миокарда". Чтобы предсказать болезнь Альцгеймера в долгосрочной перспективе, "потребуется время", - говорит Фортеа. "Тесты недостаточно чувствительны и специфичны в доклиническом контексте [без симптомов]. Там они работают гораздо хуже. И все равно никто не рекомендует проводить скрининг населения, потому что мы тоже не знаем, что им сказать: у каждого третьего человека старше 65 лет есть амилоид в мозге, но если я не знаю, что им сказать, и не могу предотвратить это, зачем мне проводить эти тесты? Особенно после появления первого поколения лекарств, которым, пусть и с ограниченными результатами, удается вывести амилоид из мозга и немного замедлить течение болезни. "Когда нейродегенерация накапливается, даже при отсутствии клинических симптомов, пора вмешиваться. Деменция - это лишь последняя стадия заболевания. Те же биомаркеры могут привести к ранней диагностике: с помощью простого анализа крови мы можем выявить болезнь на ранней стадии и проводить профилактическую политику". Появление новых методов лечения в сочетании с работающими биомаркерами позволяет открыть терапевтическое окно с помощью лекарств или изменения образа жизни", - говорит Аркарди Наварро, директор Фонда Паскуаля Марагаля и Центра исследования мозга Barcelonaβeta. Поиск инструментов для превентивного сценария уже ведется. Есть исследования, в которых тестируется леканемаб, один из новых препаратов против болезни Альцгеймера, на бессимптомных людях с высокими биомаркерами, говорит Наварро: "Если он сработает, то может стать полезным лекарством, чтобы остановить или отсрочить появление клинических симптомов". Однако Санчес добавляет, что и на этом фланге не все так просто, поскольку болезнь Альцгеймера - очень сложное заболевание и часто сопровождается другими патологиями, которые приводят к нейродегенеративному заболеванию: "Если бы нам нужно было провести скрининг и найти лечение, то самым надежным было бы искать амилоид и тау. Но этого, вероятно, будет недостаточно, потому что болезнь сложная, и хотя мы можем измерить эти белки, есть и другие, которые мы не можем измерить. При болезни Альцгеймера нам нужно много артиллерии, и просто [борьбы с] амилоидом будет недостаточно. Мы должны глубже проникнуть в суть болезни, - настаивает Санчес: - Мы должны продвигаться по всем фронтам одновременно, не оставляя никого позади: "Мы должны разработать новые биомаркеры для других белков и поставить точный диагноз". Мы должны быть готовы к тому, что сможем полностью изменить течение болезни". Наварро соглашается: "Нам нужно совершенствовать системы раннего обнаружения и определять то, что сегодня неизвестно. Например, уточнить типы биомаркеров, возраст и регулярность, частоту их измерения", - предлагает он. Наличие амилоида и тау - самые надежные биологические сигналы, но не единственные. Например, британские исследователи, опубликованные в журнале Nature Mental Health, занялись изучением новых биомаркеров болезни Альцгеймера и, проанализировав мозг ста человек с помощью МРТ, обнаружили изменения в связности области мозга, связанной с памятью. Эти сигналы помогли предсказать на девять лет вперед, у кого из участников разовьется деменция. "Это доказательство концепции, что мы можем обнаружить вещи до того, как они появятся", - говорит Фортеа. Но он уточняет, что это только первый шаг, и призывает к осторожности: "Я не решаюсь думать, что мы будем ставить диагноз с помощью функциональной МРТ или протеомики. Ценность подобных исследований заключается в том, что они подталкивают область к диагностическим возможностям". Комментируя исследование, Себастьян Уолш, исследователь общественного здравоохранения из Кембриджского университета, назвал эти результаты "потенциально интересными", но отметил несколько оговорок, в том числе то, что выборка была "небольшой" и среднее время между сканированием мозга и диагнозом составило всего 3,7 года, поэтому "неудивительно, что новые случаи деменции действительно имели когнитивные нарушения на момент сканирования". "Прежде чем мы сможем быть уверены в том, что эта технология может предсказывать наступление деменции (а не просто быть ранним индикатором ее наличия), очень важно, чтобы эти результаты были продемонстрированы на более крупных выборках", - сказал он в интервью Science Media Center. Болезнь Альцгеймера - это заболевание, где исследования в области ранней диагностики и предсказания наиболее продвинуты, но другие нейродегенеративные заболевания следуют за ней по пятам. Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, также открыло возможность предсказать с помощью анализа крови развитие симптомов болезни Паркинсона на семь лет вперед у людей, уже имеющих первые признаки этого заболевания. Проанализировав белки в плазме крови около 100 участников, включая людей с болезнью Паркинсона, людей с расстройством поведения во сне REM, которое является ранней стадией заболевания, и здоровых людей, исследователи выявили несколько измененных белков, связанных с нейродегенеративным заболеванием, и, используя модель глубокого обучения, предсказали с точностью 79 % и на семь лет вперед тех людей с премоторными симптомами, у которых в конечном итоге разовьются моторные симптомы (замедленность движений, трудности при ходьбе и мышечная ригидность). Санчес приветствует это исследование, но отмечает, что в данном случае отправная точка не равна нулю. "Речь идет о диагностике заболевания на премоторной стадии, но уже существует клинический диагноз [расстройство поведения во сне REM]", - говорит он. Авторы, со своей стороны, защищают свою находку: "Нам нужны объективные биомаркеры для ранних премоторных стадий заболевания, чтобы иметь возможность вмешаться и замедлить основной нейродегенеративный процесс. Этот специфический анализ крови указывает на молекулярные события на ранних стадиях и может помочь выявить участников из группы риска для клинических испытаний, направленных на замедление или предотвращение моторной болезни Паркинсона", - объясняют они в своей статье. "При болезни Паркинсона, как и при деменции тела Леви, происходит накопление одного и того же белка, альфа-синуклеина. У некоторых пациентов эти аномальные отложения альфа-синуклеина (тела Леви) вызывают заболевание, начинающееся с двигательных симптомов (болезнь Паркинсона), которые со временем могут привести к деменции; в других случаях начало болезни - это когнитивное состояние, с потерей памяти и галлюцинациями (деменция из-за тел Леви), а затем у пациента также развивается замедленность движений и трудности при ходьбе. Санчес отмечает, что существуют направления исследований, направленные на обнаружение телец Леви, но пока не существует способа раннего выявления этих отложений в целом. "Есть инструмент, который исследуется, RT-QuIC, который используется для обнаружения прионных белков [таких как разрушительная болезнь Крейтцфельдта-Якоба], и сейчас он тестируется для измерения альфа-синуклеина, но это очень экспериментальная техника". Для этих заболеваний, отмечает он, молекулярная диагностика пока недоступна: "Исследования идут с разной скоростью. "Мы начинаем обнаруживать белки, которые накапливаются в мозге и вызывают основные нейродегенеративные заболевания, хотя в случае болезни Альцгеймера у нас есть преимущество. Но мы начинаем задумываться о возможности их обнаружения через годы", - говорит Фортеа. Невролог из Сант-Пау участвовал в международных исследованиях, которые выявили новые биомаркеры в крови (например, белок TDP-43, который накапливается при других нейродегенеративных заболеваниях) для выявления бокового амиотрофического склероза, прогрессивного супрануклеарного паралича и фронтотемпоральной деменции: "Мы впервые можем диагностировать TDP-43 при ALS и фронтотемпоральной деменции. Исследование сложное, но оно растопило лед. Когда в 2007 году каталонский политик Паскуаль Марагаль объявил, что у него болезнь Альцгеймера, он сопроводил свою речь очень сильной декларацией о намерениях: "Нигде не написано, что эта болезнь непобедима, - провозгласил он. До достижения этой амбициозной цели еще далеко, но в этот раз Наварро, генеральный директор фонда, который сам Марагал в свое время продвигал, с осторожной улыбкой смотрит в будущее: "Мы находимся в периоде осторожного оптимизма". "By Jessica Mouzo"©EL PAÍS, SL"