"Надежная дорожная карта": обнаружены слабые места в белке, вызывающем один из десяти видов рака

МАДРИД - Каждый второй мужчина и почти каждая третья женщина заболеют раком в течение своей жизни. По крайней мере в одном из десяти случаев опухоль будет вызвана мутациями в гене KRAS, открытом в 1982 году, но настолько дьявольски сложном, что научное сообщество уже четыре десятилетия пытается раскрыть его ахиллесову пяту. Изменения в KRAS лежат в основе почти 90% случаев рака поджелудочной железы, 40% случаев рака толстой кишки и 35% случаев рака легких. Команде из Центра геномного регулирования в Барселоне наконец удалось создать полную карту слабых мест KRAS. Их открытие было опубликовано в журнале Nature, представляющем лучшие достижения мировой науки. Гены - это просто участки ДНК, содержащие инструкции по созданию белка. Ген KRAS - это инструкция по созданию белка KRAS, своеобразного переключателя, который заставляет клетку делиться. Неконтролируемая активация KRAS заставляет клетки лопаться, размножаться и порождать рак. На протяжении десятилетий этот белок считался невозможной мишенью для лекарств. Однако в 2021 году американская фармацевтическая компания Amgen получила одобрение на соторасиб - препарат, эффективный против рака легких у людей со специфической мутацией в гене KRAS, которая связана с повреждениями, вызванными курением. Биохимик Рэй Дешайес, вице-президент Amgen по науке, в прошлом году откровенно подвел итог: "[Почти четырехдесятилетняя задержка] произошла не потому, что мы не знали, что хотим сделать, а именно ингибировать KRAS, а потому, что мы не знали, как это сделать", - признал он. Ключ к прорыву - аллостеризм, явление, считающееся "вторым секретом жизни", по словам его первооткрывателя, французского биолога Жака Монода, который получил за него Нобелевскую премию по медицине в 1965 году. Первым секретом была ДНК. Монод понял, что у белков есть своего рода скрытая кнопка, которая меняет их функцию. Найти эти пружины не так-то просто. Молекула воды, например, состоит только из двух атомов водорода и одного атома кислорода (H₂O). Белок KRAS, напротив, состоит из 939 атомов углерода, 1516 атомов водорода, 260 атомов азота, 291 атома кислорода и 10 атомов серы (C₉₃₉H₁₅₁₆N₂₆₀O₂₉₁S₁₀). Это химический гигант, который остается неприступным на протяжении десятилетий. Авторы нового исследования прибегают к классическому сравнению. Белок KRAS, объясняют они, похож на Звезду смерти, непобедимую космическую станцию из киносаги "Звездные войны". "Белок имеет сферическую форму, и в нем очень мало участков, которые можно представить как места связывания с лекарством", - говорит южноафриканский биоинформатик Андре Фор, работающий в барселонском институте. "Он считался непроницаемым", - подчеркивает его коллега Альберт Эскобедо. В фильме "Звездные войны" хорошие парни получили чертеж Звезды смерти, и герою Люка Скайуокера удалось нанести точный удар в единственное слабое место. Команда из Центра геномного регулирования получила полный чертеж KRAS: "Исследователи использовали новую методику, чтобы проанализировать влияние 26 000 мутаций на структуру белка, а не десятков, как это было принято в предыдущих работах. Их результаты подтверждают известное слабое место, которое использует соторасиб, а также адаграсиб, другой препарат, одобренный год назад против рака легких. Это единственные два одобренных препарата, которые ингибируют белок KRAS. Новая карта обнаруживает еще одну неизвестную "ахиллесову пяту" - так называемую полость 3. "До сих пор не было известно, что этот участок обладает аллостерическим эффектом, и поэтому фармацевтические компании не обращали на него внимания", - говорит Эскобедо. "Это первый случай, когда была составлена полная карта слабых - или аллостерических - точек белка, - утверждают авторы работы, возглавляемые британским биологом Беном Ленером и его китайским коллегой Ченчунь Вэном. Исследователи отмечают, что существуют тысячи белков, связанных с сотнями человеческих заболеваний, но лишь немногие из них удается контролировать с помощью лекарств. "У большинства белков нет известных аллостерических сайтов", - сетуют четверо ученых. Лехнер и Фор вместе с коллегами Хулией Доминго и Пабло Баэзой 30 ноября открыли компанию ALLOX, связанную с Центром геномного регулирования в Барселоне, которая будет разрабатывать новые лекарства, нацеленные на аллостерические сайты, против рака и других заболеваний. Как в "Звездных войнах", у ученых уже есть план и слабые места. Биохимик Мариано Барбасид был одним из главных исследователей, участвовавших более четырех десятилетий назад в открытии KRAS, первого человеческого гена, связанного с раком. Исследователь вспоминает, что прошло три десятилетия, прежде чем Кеван Шокат, химик иранского происхождения, работающий в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, в 2013 году обнаружил "небольшую щель" в белке KRAS, что позволило разработать первые селективные ингибиторы - соторасиб и адаграсиб. "С тех пор была синтезирована целая серия ингибиторов против различных мутировавших форм KRAS. К сожалению, терапевтическая активность этих молекул оказалась не столь эффективной, как ожидалось", - говорит Барбасид из испанского Национального центра исследования рака (CNIO) в Мадриде. Соавтор открытия гена KRAS подчеркивает, что команда онколога Луиса Пас-Ареса из мадридской больницы 12 de Octubre в феврале показала, что выживаемость пациентов с раком легких, получавших соторасиб, аналогична выживаемости, достигнутой при классической химиотерапии, но при этом меньше токсичность и лучше качество жизни. "Терапевтический ответ при опухолях поджелудочной железы, по крайней мере в настоящее время, еще более ограничен. Поэтому, хотя доступность этих препаратов представляет собой очень важную веху в молекулярной онкологии после 40 лет усилий, это также смиряющий опыт, который говорит нам, что мы должны продолжать исследования, чтобы получить больше и лучше ингибиторов", - добавляет Барбасид, который не участвовал в новом исследовании. В марте исследователь CNIO опубликовал данные о том, что устранение гена KRAS у генетически модифицированных мышей привело к полному исчезновению их опухолей. Учитывая, что экспериментальные результаты не всегда воспроизводятся в клинических условиях, вполне возможно, что значительно более мощные ингибиторы KRAS, чем существующие в настоящее время, могут оказывать аналогичное действие на пациентов". Исследования, подобные опубликованному группой ученых в журнале Nature, открывают очень важную и обнадеживающую дорожную карту для достижения этой цели", - аплодирует Барбасид. "By Manuel Ansede"©EL PAÍS, SL"