Новое направление исследований: загадка редкой мутации, которая защищает от рака и сердечных приступов

МАДРИД - Исследование эквадорских семей с редким заболеванием, известным как синдром Ларона, показало, что генетическая мутация защищает их от сердечно-сосудистых заболеваний. В 1987 году эквадорский эндокринолог Хайме Гевара-Агирре начал лечить людей с синдромом Ларона, живущих в изолированных деревнях в провинциях Лоха и Эль-Оро на юге страны, недалеко от границы с Перу, с помощью лекарств или диеты, которые имитируют положительный эффект, наблюдаемый в общей популяции. Заболевание характеризуется мутацией в гене рецептора гормона роста, которая вызывает карликовость. Рост носителя не превышает 1,5 метра. Причиной заболевания является мутация одной биохимической буквы - G вместо A - в очень длинной последовательности из 3 миллиардов букв, составляющих геном человека. В этих общинах распространено близкородственное скрещивание, что способствовало распространению синдрома. Даже сегодня жители этих деревень продолжают заводить детей, не зная, родятся ли они с синдромом Ларона или нет. На семейных фотографиях этих общин можно увидеть пострадавших родителей с их 10-летними детьми, которые уже выше их ростом. В ходе телеконференции из Кито Гевара-Агирре извиняется, если связь прерывается из-за отключения электричества в стране, которая ввергнута в спираль насилия и нестабильности. "В 1987 году мне потребовалось два дня, чтобы добраться до этих деревень на полноприводном автомобиле моего отца, а до некоторых из них - еще два-три часа. Это был очень отдаленный район, но пациенты были просто очаровательны", - вспоминает Гевара-Агирре из Университета Сан-Франциско в Кито. После двух десятилетий наблюдений доктор заметил загадочную закономерность: у носителей фамилии Ларон почти не было рака или диабета, в то время как их внешне здоровые родственники страдали от этих недугов так же часто, как и другие эквадорцы. Доктор предположил, что мутация Laron защищает от возрастных заболеваний. Этот вопрос привлек внимание биохимика Вальтера Лонго, исследователя из Университета Южной Калифорнии, который занимается поиском диет, способных обуздать хронические заболевания: "В 2011 году они показали, что у людей, страдающих болезнью Ларона, вырабатывается меньше IGF-1, белка, необходимого для детского роста, но который во взрослом возрасте также способствует безудержному размножению раковых клеток. В лабораторных исследованиях мыши с низким уровнем этого белка живут на 40 % дольше, реже страдают от опухолей и имеют меньший размер опухолей, чем в норме. "В 2017 году пара исследователей опубликовала еще одно исследование, предполагающее, что эта мутация также защищает от нейродегенеративных заболеваний. Хотя очень немногие страдальцы живут после 80 лет, среди них не было выявлено ни одного случая болезни Альцгеймера или деменции. В то время как многие родственники без мутации страдали и умирали от возрастных заболеваний, те, кто страдал синдромом, умирали в основном от несчастных случаев или алкоголизма, который очень распространен в этих андских общинах. "В своей новой работе исследователи предполагают, что мутация Ларона также обладает защитным эффектом против сердечно-сосудистых заболеваний. Они изучили 21 мужчину с синдромом и 23 незатронутых членов семьи. У носителей синдрома был более низкий уровень глюкозы и более низкое кровяное давление. Несмотря на высокий уровень "плохого" холестерина ЛПНП, у них было гораздо меньше атеросклеротических бляшек, говорится в исследовании, опубликованном в журнале Med. "Это самое важное исследование из всех", - подчеркивает Лонго. "Скептики утверждали, что наиболее частой причиной смерти этих людей являются проблемы с сердцем, но мы показали, что это не так", - добавляет он. Многие из исследуемых пациентов страдают избыточным весом или ожирением и ведут неправильный образ жизни, употребляя много табака и алкоголя. "Хуже всего то, что некоторые из них думают, что могут делать все, что хотят, потому что находятся под защитой, а это явно не так", - говорит итало-американский биохимик, который посещал эти деревни в Эквадоре "десятки раз". Лонго отмечает, что разработанные им диеты, имитирующие голодание, снижают уровень IGF-1 в крови, что, предположительно, является причиной положительного эффекта, наблюдаемого как у животных, так и у людей с болезнью Ларона. Другой автор, Джон Копчик из Университета Огайо (США), показал, что несколько молекул, блокирующих рецептор гормона роста, замедляют прогрессирование опухоли у мышей и клеток рака молочной железы человека и повышают эффективность традиционных методов лечения. Одной из таких молекул является Пегвисомант - препарат, уже одобренный транснациональной компанией Pfizer для лечения акромегалии, гормонального дисбаланса, вызывающего чрезмерный рост лица и конечностей. Израильский врач Цви Ларон обнаружил этот синдром в 1966 году в высокоинбредных еврейских семьях в Йемене. В 2013 году генетическое исследование предположило, что эта мутация, вероятно, возникла у испанских и португальских евреев-сефардов, которые бежали от инквизиции в XV веке и основали небольшие общины в Эквадоре, Чили, Бразилии. Существует 17 различных мутаций, вызывающих синдром Ларона, и одна из них попала в Америку, объясняет ученый, почетный профессор Тель-Авивского университета. В последние годы он опубликовал несколько исследований, посвященных тому, как воспроизвести эффект защиты от рака, который он наблюдает у этих пациентов. Ученый считает, что результаты, полученные в Эквадоре, нельзя обобщать. "В нашей когорте из 76 человек, за которыми мы следили в течение многих лет, мы увидели, что у большинства пожилых пациентов с ожирением развилась резистентность к инсулину, а у трех мужчин и восьми женщин - диабет", но только у одного из них была та же мутация, что и у эквадорцев, говорит он. Его следующая научная цель - подсчитать, сколько людей в мире на самом деле страдают от этого заболевания. "Вероятно, их более 500, но во многих странах их никогда не диагностируют", - говорит он по телефону из Тель-Авива. Синдром Ларона является рецессивным, что означает, что для его возникновения необходимо унаследовать две мутировавшие копии гена - одну от отца, другую от матери. У одного человека с синдромом могут быть здоровые дети, а у двух нормально выглядящих людей могут быть носители мутации и дети с синдромом. "Это генетическая лотерея", которая усиливается при инбридинге, - признает Гевара-Агирре. Доктор показал, что карликовость можно облегчить, вводя рекомбинантный белок IGF-1 с раннего возраста. Кроме того, с 1992 года он пытается создать "массовую" систему генетической диагностики, которая позволила бы этим людям узнать, являются ли их партнеры носителями мутации, но это пока не удалось сделать. "Теперь цель Гевары-Агирре - определить, живут ли носители мутации дольше своих братьев и сестер и других родственников. "Мне кажется, что да, но это нужно доказать. Проблема в том, что этот район контролируется наркогуэррильей", - сетует он. "Исследователь CSIC Алехандро Мартин-Монтальво сотрудничал с Лонго и Геварой-Агирре в их исследовании о Лароне и раке в 2011 году. Он считает, что "эта новая работа является прорывом, поскольку показывает, что эти люди не предрасположены к сердечной недостаточности, как считалось ранее". "Кроме того, это открывает новые возможности для исследования того, как перенести эти преимущества на широкие слои населения", - добавляет он. "By Nuño Domínguez"©EL PAÍS, SL"