Препараты, которые появятся вслед за Ozempic: их цель — добиться большего похудения, меньшей потери мышечной массы и избежать эффекта «отскока»

МАДРИД. — История успеха препаратов для похудения полна идей, которые так и не воплотились в жизнь. Римонабант был снят с рынка из-за побочных эффектов психического характера, сибутрамин — из-за рисков для сердечно-сосудистой системы, а динитрофенол, который в 30-е годы «сжигал» жир, мог привести к летальному исходу из-за гипертермии. Агонисты ГПП-1, такие как семаглутид (Ozempic, Wegovy) или тирзепатид (Mounjaro), изменили эту историю, и сегодня их принимают от 15 до 20 миллионов человек по всему миру. Но сейчас гонка за их превосходством вновь вытаскивает на свет некоторые из тех первоначальных идей, которые в своё время не сработали». Это один из парадоксов, о котором говорит Матиас Блюэр, эндокринолог из Лейпцигского университета (Германия), в обзоре исследований, опубликованном на этой неделе в журнале Science в рамках специального выпуска, посвящённого этим препаратам. Блюэр анализирует дальнейшие перспективы и делает чёткий вывод: цель теперь заключается не только в том, чтобы пациенты весили меньше, но и в том, чтобы они были здоровее. «Планка сейчас высока. Семаглутид в среднем обеспечивает потерю веса примерно на 15 %, а в исследовании SELECT — проведённом в 2023 году с участием более 17 000 пациентов — он снизил частоту тяжёлых сердечно-сосудистых событий на 20 %. Тирзепатид демонстрирует результаты около 20 %». Следующим шагом является препарат ретатрутид компании Eli Lilly, который одновременно воздействует на три гормональных рецептора (GLP-1, GIP и глюкагон) и в ходе испытания фазы 3 — заключительного этапа разработки экспериментального препарата — обеспечил снижение массы тела почти на 30 % при применении максимальной дозы. Это приближает его к бариатрической хирургии — самому эффективному методу лечения, который в среднем обеспечивает потерю веса более 30 % через 20 лет. «Но за эффективность приходится платить». Метаанализ 262 исследований с участием почти 100 000 человек, на который ссылается Блюхер, приходит к выводу, что препараты, обеспечивающие наибольшую потерю веса, также вызывают больше всего побочных эффектов, в первую очередь тошноту, рвоту, усталость и потерю мышечной массы; именно они чаще всего приводят к отказу от лечения. Поэтому значительная часть исследований сейчас направлена на изучение переносимости, а не только на снижение веса. Существуют препараты, сочетающие GLP-1 с амилином — ещё одним гормоном насыщения, — такие как CagriSema (Novo Nordisk) или элоралинтид (Lilly), которые уже находятся на стадии III фазы клинических испытаний. «Ещё одним приоритетом является предотвращение потери мышечной массы — одной из основных проблем этих препаратов. Бимагрумаб, антитело, блокирующее сигналы, тормозящие рост мышц, в сочетании с семаглутидом снизило жировую массу примерно на 45 %, сохранив безжировую массу в течение 72 недель». «Удобство — это третий приоритет. Уже есть одобренные таблетки, такие как пероральный семаглутид или орфорглипрон, которые не требуют инъекций и соблюдения холодовой цепи, что облегчает их распространение. Действительно, первый пероральный препарат против ожирения, Wegovy, появился в Испании именно в этой форме на этой неделе. Также ведется работа над увеличением интервалов между инъекциями: наиболее перспективный препарат с удлиненным интервалом между дозами, MariTide от Amgen, вводится один раз в месяц вместо одного раза в неделю. «Среди стратегий новых препаратов для похудения вновь появились старые знакомые отрасли. Монлунабант от Novo Nordisk воздействует на тот же каннабиноидный рецептор, что и римонабант, и показал обнадеживающие результаты в ходе испытания фазы 2. Ряд лабораторий исследует митохондриальные разъединители, то есть молекулы, которые заставляют клетки сжигать энергию, не производя полезной работы — по той же логике, что и динитрофенол, хотя и с более селективными вариантами, которые пока испытывались только на животных. В исследовании содержится предупреждение о том, что, поскольку мозговые контуры, отвечающие за аппетит, также регулируют эмоции и систему вознаграждения, воздействие на них может вызвать депрессию, тревогу или суицидальные мысли. «Существуют также совершенно новые концепции. Одна из них — концепция «троянского коня»: использование молекулы GLP-1 в качестве носителя для доставки других лекарственных средств исключительно в те клетки, которые обладают соответствующим рецептором. У мышей это уже позволило устранить ожирение и диабет». И остается проблема, которую не решил ни один препарат: после прекращения лечения вес возвращается. В другой обзорной статье в том же номере журнала «Science», авторами которой являются Карима Драрени и Патрик Сил (Университет Пенсильвании), отмечается, что жировая ткань сохраняет своего рода «память» об ожирении. При похудении жировые клетки сжимаются, но в ткани сохраняются эпигенетические, иммунные и фиброзные изменения, которые могут способствовать «эффекту отскока». «Новое поколение появляется на рынке в то время, как предыдущее становится более доступным в некоторых частях мира». Срок действия основного патента на семаглутид истек в марте в таких странах, как Индия, Бразилия и Канада. В Индии дженерики уже продаются по цене от 14 долларов в месяц. В Европейском союзе дополнительные сертификаты защиты (продления срока действия на срок до пяти лет, предоставляемые в качестве компенсации за время, которое препарат прошел в ходе испытаний и процедур утверждения) продлевают срок эксклюзивности. «В другом анализе того же номера Кеннет Шадлен (Лондонская школа экономики) и Оливье Вутерс (Университет Брауна) предупреждают о появлении рынка с двумя скоростями. В стадии разработки находится более 170 препаратов, которые будут защищены вплоть до середины 2030-х годов, так что бедные страны могут остаться с дешёвым семаглутидом, в то время как богатые будут использовать новейшие препараты». Авторы предлагают компаниям как можно скорее предоставлять лицензии на свои новые лекарства многим странам, даже пока они ещё находятся на стадии испытаний, чтобы производители дженериков успели подготовиться к производству. Medicines Patent Pool — организация, поддерживаемая ООН и созданная с целью снижения стоимости препаратов для лечения ВИЧ, — уже включила семаглутид, тирзепатид и орфорглипрон в число своих приоритетов, а ретратрутид находится в её списке наблюдения, хотя ни один регулирующий орган ещё не одобрил этот препарат. Однако одного снижения стоимости недостаточно. Семаглутид — это пептид, который сложно производить, и индийская компания Dr. Reddy’s, планировавшая продавать его в 87 странах, была вынуждена приостановить производство из-за примесей. «Проблема ожирения также не получает такого финансирования от доноров, как ВИЧ, а ВОЗ включает эти препараты в свой перечень основных лекарственных средств только для лечения диабета, а не ожирения. Даже если бы эти препараты были бесплатными, заключают авторы, многим странам понадобились бы средства для их распределения и введения в ходе лечения, которое, как правило, носит хронический характер». © Все права на публикацию на всех языках мира защищены Ediciones EL PAÍS, S.L.U.