Мозг и менопауза: «годы эстрогена» — теория, призванная объяснить часть риска развития болезни Альцгеймера

ВАШИНГТОН. – Нейробиолог Анна Марсеглия долгое время изучала факторы, влияющие на стареющий мозг. Но, перейдя рубеж в 40 лет, в разгар острой общественной дискуссии о гормональной терапии, она стала всё больше интересоваться эстрогеном. «Недавние исследования установили связь между более длительным репродуктивным периодом, то есть временем между первой менструацией и менопаузой, и снижением риска развития болезни Альцгеймера и деменции. Но она задалась вопросом: а как обстоят дела с эстрогеном, поступающим из внешних источников? Имеют ли значение годы приема оральных контрацептивов или гормональной терапии?» Её последнее исследование, опубликованное в среду в журнале Neurology, даёт предварительный ответ». Среди 352 когнитивно здоровых женщин в возрасте 70 лет те, у кого репродуктивный период был более длительным, демонстрировали физиологические признаки более здорового старения мозга: меньшее повреждение мелких кровеносных сосудов мозга и лучшее сохранение белого вещества — ткани, обеспечивающей связь между различными областями мозга. Затем появился самый интригующий вывод. Женщины, которые принимали как оральные контрацептивы, так и проходили гормональную терапию, демонстрировали самые здоровые показатели состояния мозга из всех. «Лично я была очень взволнована», — сказала Марсеглия, ведущая автор исследования и доцент кафедры эпидемиологии старения и здоровья мозга в Каролинском институте в Стокгольме. В работе приняли участие более дюжины исследователей из Йельского университета, Гарвардской медицинской школы и других международных учреждений. «Исследование не доказывает, что эстроген или гормональная терапия стали причиной этих различий. Однако оно поднимает вопрос о том, что воздействие гормонов может оказывать благотворное влияние и после естественного наступления менопаузы. Кроме того, оно вносит новый вклад в гораздо более широкую переоценку гормональной терапии — метода лечения, риски и преимущества которого интенсивно обсуждались на протяжении более двух десятилетий». Число назначений гормональной терапии в США сократилось почти на 40 % за год после исторического исследования 2002 года, проведённого в рамках «Инициативы по здоровью женщин», которое установило связь между этим лечением и повышенным риском рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Однако с течением времени исследователи пересмотрели эти результаты и пришли к выводу, что возраст, в котором женщины начинают гормональную терапию, по-видимому, влияет на соотношение рисков и преимуществ». В конце прошлого года Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) приступило к отмене «черной рамки» — самого строгого из своих предупреждений о безопасности, которое основывалось на том исследовании. В прошлом месяце Американская коллегия акушеров и гинекологов подкрепила это изменение, опубликовав новые рекомендации, в которых гормональная терапия более решительно, чем раньше, позиционируется в качестве лечения первой линии. Американская коллегия врачей выпустила аналогичные рекомендации 5 октября. «Ни одна из этих организаций не рекомендует гормональную терапию для защиты мозга, но данные о её неврологических эффектах быстро меняются». Эстроген находится в центре двух важных вопросов, касающихся здоровья мозга женщин: почему женщины в непропорционально большей степени страдают от болезни Альцгеймера (ведь на их долю приходится почти две трети американцев с этим заболеванием) и что происходит в мозге, когда уровень эстрогена резко падает во время менопаузы. Этот гормон известен своей ролью в репродуктивной функции, но его воздействие выходит далеко за пределы яичников. Рецепторы эстрогена присутствуют по всему мозгу, в том числе в областях, связанных с памятью и когнитивными функциями. Он также влияет на воспалительные процессы, кровоток в головном мозге и способность кровеносных сосудов расширяться и сужаться. В период менопаузы эта система резко меняется. Выработка эстрадиола, самого мощного эстрогена в организме, резко снижается. «Кэролайн Джаст, невролог из Клиники Кливленда, объяснила, что это изменение вызывает перемены во всем организме». Артериальное давление и уровень холестерина могут повышаться у женщин, у которых ранее показатели были в норме. Исследователи теперь задаются вопросом, происходит ли столь же значимое изменение и в мозге. «Поиск причин болезни Альцгеймера исторически сосредоточивался на двух белках: амилоиде и тау. Однако всё больше учёных рассматривают стареющий мозг как более сложную систему, в которой здоровье сосудов является ещё одним ключевым фактором, который может взаимодействовать с болезнью. Исследования результатов вскрытий выявили повреждения церебральных кровеносных сосудов примерно у половины или более людей с болезнью Альцгеймера, что подтверждает эту гипотезу». Национальные институты здравоохранения США в настоящее время финансируют исследования, направленные на включение сосудистого здоровья в традиционную систему биомаркеров болезни Альцгеймера, что является частью растущего признания того факта, что деменция часто возникает в результате множественных форм повреждения мозга». Джаст стала соавтором недавнего обзорного исследования, посвящённого менопаузе и здоровью мозга. По её словам, данные всё чаще указывают на то, что менопаузу следует рассматривать не только как репродуктивный, но и как неврологический переходный период. «Один из ключей к пониманию кроется в возрасте наступления менопаузы». Исследование с участием более 2600 пожилых женщин, опубликованное в августе в журнале JAMA Network Open, показало, что более ранний климакс связан с более быстрым ухудшением когнитивных функций и диагностированием болезни Альцгеймера в более молодом возрасте. «Исследователи также обнаружили физическое различие: с каждыми пятью годами, на которые наступал климакс раньше, у женщин через десять лет наблюдалось примерно на 15 % больше повреждений белого вещества мозга. «Эти результаты подкрепляют центральный вопрос исследования Марсеглии». «Люди, у которых воздействие эстрогена прерывалось минимально, как правило, демонстрировали лучшие результаты, и это вполне логично. Многие из наблюдаемых нами проблем с когнитивным здоровьем возникают при снижении уровня эстрогена», — отметил Джаст. «Все больше исследователей задаются вопросом, может ли на мозг влиять не только наличие или отсутствие эстрогена в конкретный момент времени, но и своего рода накопление «лет эстрогена» на протяжении всей жизни». Естественная выработка — это лишь часть воздействия эстрогена, которому подвергаются многие женщины. Миллионы женщин также получают его через гормональные контрацептивы, а впоследствии — в ходе гормональной терапии. «Если мозг сохраняет какие-то следы этого накопленного воздействия, возникает новый вопрос: имеет ли значение, откуда поступает эстроген?» На протяжении десятилетий этот вопрос вызывал противоречивые и зачастую запутанные ответы. В 2003 году в одном влиятельном исследовании было установлено, что у женщин, принимавших эстроген в сочетании с прогестином, риск развития вероятной деменции был примерно в два раза выше, чем у тех, кто принимал плацебо. Этот результат так и не был полностью опровергнут. «Однако участницам исследования на момент включения в него было 65 лет и старше, что значительно превышает возраст женщин, которые обычно начинают гормональную терапию в настоящее время». Эта разница становилась всё более значимой. «Райли Бове, профессор неврологии в Институте нейронаук Вейла при Калифорнийском университете в Сан-Франциско, указала, что данные, накопленные за последние два десятилетия, позволяют предположить, что мозг может по-разному реагировать на эстроген в зависимости от момента его введения». Исследователи всё больше склоняются к мнению о существовании «критического окна»: начало терапии в период менопаузы может дать результаты, значительно отличающиеся от тех, которые наблюдаются при её начале спустя много лет после прекращения гормонального воздействия. «Предполагается, что у женщин, не вырабатывавших эстроген в течение 10 лет или более, их рецепторы или ткани могут реагировать иначе, чем у женщин, постоянно подвергавшихся воздействию этого гормона», — пояснила Бове. «В этом и заключалась трагедия анализов». В этом году два крупных обсервационных исследования предоставили новые доказательства того, что гормональная терапия может быть связана с более низким риском развития деменции. «Одно из них, опубликованное в августе в журнале Alzheimer’s Dementia, охватило около 183 000 женщин в постменопаузе из Британского биобанка и выявило более низкий риск среди тех, кто начал гормональную терапию в возрасте от 46 до 56 лет». В другом исследовании, опубликованном в сентябре в журнале «Neurology», было отмечено, что у женщин, принимавших терапию, основанную исключительно на эстрогене, вероятность развития деменции впоследствии была ниже. Исследователи также проанализировали мозг, полученный в ходе вскрытий, и обнаружили меньше признаков патологии, связанной с болезнью Альцгеймера, у тех, кто принимал эстроген. «В совокупности эти результаты подтверждают идею о том, что время начала лечения может иметь решающее значение». Сейчас исследователи изучают ещё один потенциально значимый фактор: состояние здоровья женщин, получающих терапию. «Джилл Дэниел, профессор нейробиологии в Университете Тулейна, уже много лет изучает влияние эстрогена на мозг. У здоровых мышей гормональная терапия стабильно улучшает память. Однако когда животные получают рацион с высоким содержанием жиров или у них развивается гипертония, этот эффект может свестись на нет, и показатели памяти ухудшаются». Дэниел наблюдает признаки аналогичного явления у женщин. Анализируя медицинские записи, он обнаружил, что у женщин с диабетом 2-го типа или с плохим состоянием сердечно-сосудистой системы вероятность получения положительного эффекта от гормональной терапии для мозга может быть ниже. «Согласно его гипотезе, переломный момент может наступать в гиппокампе — области, играющей ключевую роль в процессах обучения и памяти. По мере ухудшения состояния клеток, пояснил он, биологические механизмы, позволяющие им реагировать на эстроген, могут начать нарушаться. «Исследование пока находится на ранней стадии. Даниэль считает, что данные «очень обнадеживающие», хотя и признает, что остаётся множество неизвестных факторов. «Как взаимодействуют все эти факторы — время начала лечения, предыдущее состояние здоровья и тип гормональной терапии — по-прежнему остаётся открытым вопросом». «Мы действительно не можем отрицать, что наблюдаем связь, возможный благотворный эффект», — сказала Марселья. «Нам просто нужно понять, действует ли это на всех женщин, при каких условиях и в какой момент». «Пока что исследователи рекомендуют проявлять осторожность. Недостаточно доказательств, чтобы назначать гормональную терапию с целью профилактики болезни Альцгеймера или деменции». Это различие важно в период, когда медицинские рекомендации меняются. Как Американский колледж акушеров и гинекологов, так и Американская медицинская ассоциация в настоящее время поддерживают гормональную терапию в качестве лечения первой линии при приливах, ночных потах и других симптомах, связанных с менопаузой, у женщин, у которых отсутствуют определенные противопоказания». Американский колледж акушеров и гинекологов отмечает, что лечение, как правило, следует начинать до 60 лет или в течение 10 лет после наступления менопаузы. В новых рекомендациях также уделяется больше внимания адаптации вида терапии, дозировки и сроков начала лечения с учётом симптомов, состояния здоровья и предпочтений каждой женщины. «Джаст считает, что через 10–15 лет у врачей будет гораздо более чёткое представление о том, кому такой подход может принести пользу». На данный момент, заключает он, «все показания к гормональной терапии носят неврологический характер. Что касается людей, желающих принять её для снижения риска развития деменции, то у нас просто пока нет таких доказательств».