Впервые ученые с высокой точностью отредактировали гены человеческих эмбрионов

Ученые из Колумбийского университета отредактировали ДНК ранних человеческих эмбрионов с беспрецедентной точностью — это достижение может открыть путь к рождению детей с определенными особенностями. Эта перспектива вызывала споры на протяжении многих лет. С одной стороны, эта технология может когда-нибудь позволить родителям безопасно исправлять мутации, вызывающие заболевания, в эмбрионах. Но она также может быть использована для отбора желаемых черт, что некоторые специалисты по этике считают ничем иным, как евгеникой. Дитер Эгли, генетик из Колумбийского университета, возглавивший исследование, призвал к публичному обсуждению плюсов и минусов изменения ДНК эмбриона. «Как ученый, ты можешь предоставить данные для дискуссии, но на этом, по сути, все заканчивается, и дальше дело за другими», — сказал он. «С помощью новейшей технологии, называемой редактированием нуклеотидов, Эгли и его коллеги смогли точно заменить отдельные генетические буквы в последовательностях ДНК, не нанося того ущерба, который обычно наблюдается при использовании более ранней формы генетического редактирования — CRISPR». Эгли предупредил, что исследование оставляет без ответа многие вопросы о вредных побочных эффектах. «Мы не говорим, что это будет использоваться завтра в клиниках», — заявил он. Эгли и его коллеги опубликовали свое исследование в Интернете. Исследование находится на рассмотрении для публикации в научном журнале. «Возможность редактирования ДНК человеческих эмбрионов стала предметом серьезных дискуссий более десяти лет назад, после изобретения CRISPR». В 2012 году ученые обнаружили, как создавать специальные молекулы, способные вырезать конкретный участок ДНК. CRISPR быстро стал стандартным инструментом для ученых: дешевым и простым способом выяснения того, как работают гены, путем корректировки генома. «Появилось несколько медицинских компаний, стремившихся использовать эту технологию для лечения наследственных заболеваний. В 2023 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило лечение серповидноклеточной анемии на основе CRISPR. Но ученые знали, что оно не идеально. В некоторых клетках молекулы CRISPR не могли найти целевую ДНК или, иногда, вырезали не те генетические фрагменты». Эти опасения не помешали китайскому ученому Хэ Цзянькуй использовать CRISPR для изменения ДНК человеческих эмбрионов в 2018 году. «Хэ позже заявил, что его целью было придать детям генетическую устойчивость к ВИЧ-инфекции. Но эксперты осудили его работу как опрометчивую, и китайские власти посадили его в тюрьму на три года. «Эксперимент Хэ привел к появлению трех «здоровых и красивых детей», — заявил он в январском интервью The New York Times. Однако состояние детей никогда не оценивалось независимо. «В 2020 году Эгли и его коллеги провели эксперимент, чтобы выяснить, как CRISPR действует на человеческих эмбрионах». Они получили донорскую сперму от мужчин с мутацией в гене EYS, вызывающей наследственную слепоту. Исследователи использовали эту сперму для оплодотворения здоровых яйцеклеток, создав человеческие эмбрионы с одной рабочей копией EYS и одной дефектной. Исследователи использовали CRISPR для вырезания мутантного участка EYS. «Предыдущие исследования предполагали, что эмбрион может восстановить ген, используя здоровую версию в качестве шаблона. Только некоторые эмбрионы смогли это сделать, в результате получив две функциональные копии EYS». Но восстановление не удалось примерно у половины из них. Некоторые вырезали длинные участки ДНК. Некоторые уничтожили всю хромосому, в которой находится ген EYS. «Это имело абсолютно катастрофические последствия», — сказал Эгли. «Многие ученые и биоэтики расценили эти результаты как еще одно доказательство того, что редактирование человеческих эмбрионов слишком рискованно, чтобы даже рассматривать его, по крайней мере на данный момент». Но в 2016 году Дэвид Лю, генетик из Гарвардского университета, и его коллеги объединили одну из молекул CRISPR с другими соединениями, чтобы создать редактирование оснований — новый метод редактирования генов. Вместо того чтобы вырезать участок ДНК, редакторы оснований делали небольшую выемку в одной из цепей. Затем они могли подсказать клетке, как исправить мутацию. «Редактирование нуклеотидов часто оказывалось более эффективным, чем предыдущие методы CRISPR. В прошлом году ребенок излечился от потенциально смертельного генетического заболевания после введения индивидуально подобранного набора молекул для редактирования нуклеотидов. «Эгли решил попробовать эту технологию на человеческих эмбрионах». Для новых экспериментов он и его коллеги поставили перед собой задачу изменить два гена. Один из них, PCSK9, может нести мутации, повышающие уровень ЛПНП в крови и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Другой ген, HBG, управляет выработкой гемоглобина у плодов. «Эгли и его коллеги ввели свои редакторы оснований в оплодотворенные яйцеклетки и двухклеточные эмбрионы, предоставленные родителями. Исследователи не обнаружили ни одного из обширных повреждений, связанных с CRISPR. Напротив, им удалось успешно изменить как ген PCSK9, так и HBG. В некоторых экспериментах они одновременно изменяли оба гена в одном и том же эмбрионе. «Но редактирование все еще не было идеальным. Иногда молекулы редактирования оснований не могли найти свою целевую ДНК. В результате некоторые клетки эмбрионов сохранили исходные версии генов, в то время как другие были изменены. Эти эмбрионы превратились в генетические мозаики. Наличие клеток с разными версиями одного и того же гена может привести к медицинским проблемам, если эмбрионы развиваются до стадии младенцев. «Несмотря на эти недостатки, результаты оказались достаточно убедительными, чтобы специалист по репродуктивной медицине Паула Амато из Университета здравоохранения и науки Орегона, не участвовавшая в исследовании, сочла этот метод «многообещающим». Тем не менее, она отметила, что будет важно изучить окончательные результаты, когда они будут опубликованы в журнале. «Ана Илтис, специалист по биоэтике из Университета Уэйк Форест, выразила обеспокоенность тем, что оценка безопасности эмбрионов, подвергшихся редактированию с помощью нуклеотидов, потребует гораздо более тщательного анализа, чем просто поиск поврежденных хромосом». «Некоторые из потенциально вредных последствий могут проявиться только после рождения», — предупредила она. «Натан Трефф, клинический директор Nucleus Genomics и соавтор исследования, сказал, что возможность исправления мутаций, вызывающих заболевания, в эмбрионах может стать преимуществом для тех, кто использует экстракорпоральное оплодотворение, позволяя им имплантировать эмбрионы, которые в противном случае были бы отбракованы». «До этого еще предстоит проделать большую работу, но это исследование приближает нас к цели», — сказал Трефф. «Nucleus Genomics будет поддерживать следующий этап исследований Эгли. (Правительство США не финансирует исследования на человеческих эмбрионах в научных целях).» «В ближайших исследованиях будут искать способы избежать образования мозаичных эмбрионов». Исследователи также проведут испытания по редактированию нуклеотидов в эмбрионах, содержащих около 100 клеток. Клиники репродуктивной медицины обычно замораживают и анализируют эмбрионы на этой стадии. «Компания Nucleus Genomics, основанная в 2021 году, анализирует эмбрионы, полученные в результате экстракорпорального оплодотворения, на наличие тысяч генетических нарушений. Компания также делает прогнозы о рисках развития у эмбриона таких заболеваний, как сердечно-сосудистые болезни и диабет. Кроме того, она анализирует гены, связанные с такими признаками, как рост и интеллект. В ноябре компания вызвала споры, разместив в нью-йоркском метро рекламу, призывающую пассажиров «завести своего лучшего ребенка». Генетики раскритиковали прогнозы компании относительно таких признаков, как коэффициент интеллекта, за низкую точность. «Кроме того, критики обвинили компанию в продвижении биотехнологической версии евгеники — обвинение, которое компания отвергает». «Мы рассматриваем себя как естественный путь для того, чтобы в конечном итоге довести такие технологии до клинического применения в рамках более широкой генетической платформы: полной «генетической оптимизации», — написала в электронном письме Кейтлин Галлахер, руководитель отдела коммуникаций Nucleus Genomics». Фёдор Урнов, генетик из Калифорнийского университета в Беркли, не участвовавший в исследовании, сказал, что результаты соответствуют предыдущим исследованиям по редактированию нуклеотидов в живых клетках. «Но возможность применения этого метода к эмбрионам была одновременно новаторской и рискованной», — отметил он. При традиционном экстракорпоральном оплодотворении эмбрионы проверяют на наличие генетических аномалий. По его мнению, это гораздо разумнее, чем применять новую методику, по которой остаётся столько нерешённых вопросов. «Мы делаем то, что было сделано безопасно и эффективно 15 миллионов раз с 1978 года, или пытаемся сделать то, риски чего мы никогда не сможем полностью исключить и где эти риски очевидны?», — задал он вопрос. «Урнов предположил, что новый метод, после его доработки, может привлечь людей, которые стремятся не только бороться с наследственными заболеваниями, но и улучшать черты посредством инженерии эмбрионов». «На самом деле они предоставляют «улучшателям детей» руководство по преодолению этических границ», — написал он. «Однако вопрос о том, сможет ли кто-то действительно изменять детей таким образом, пока не решен. На многие черты человека влияют сотни или тысячи генов». Эгли отметил, что чем больше генов ученые попытаются изменить в одном эмбрионе, тем выше риск неудачи. «Я думаю, что, вероятно, можно комбинировать три или четыре, может быть, даже пять, но есть предел», — сказал он. «Где находится этот предел, пока неизвестно».