Макарена де ла Фуэнте, эксперт по опухолям головного мозга: «Сегодня мы можем гораздо точнее определить, какая опухоль у каждого конкретного пациента»

На протяжении десятилетий, чтобы определить, с какой опухолью головного мозга они имеют дело, врачи полагались в основном на то, что могли увидеть под микроскопом. Сегодня эта картина по-прежнему важна, но уже недостаточна. Возможность выявлять молекулярные изменения в каждой опухоли меняет подход к их классификации, прогнозированию поведения и, в некоторых случаях, выбору методов лечения, специально направленных на определенные особенности клеток опухоли. Макарена де ла Фуэнте стала свидетелем этой трансформации, находясь в привилегированном положении. Родившаяся в Долоресе, провинция Буэнос-Айрес, она изучала медицину в Национальном университете Ла-Платы, прошла резидентуру по неврологии в FLENI, а затем специализировалась на опухолях головного мозга в Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке. В настоящее время она возглавляет отделение нейроонкологии Университета Майами и является содиректором Института опухолей головного мозга Сильвестера, где сочетает работу с пациентами с исследованиями новых стратегий борьбы с этими опухолями. «Когда я начинала свое обучение, мы классифицировали глиомы в основном по их внешнему виду под микроскопом и располагали очень ограниченными средствами для индивидуализации лечения», — вспоминает она. Изменение, объясняет она, произошло после того, как выяснилось, что под одним и тем же названием скрывались биологически очень разные заболевания. «Сегодня мы можем гораздо точнее объяснить нашим пациентам, какой у них тип опухоли, как, по нашим прогнозам, она будет вести себя и существуют ли какие-либо изменения, поддающиеся целенаправленному лечению». «Глиомы являются наиболее распространенными первичными злокачественными опухолями головного мозга, и некоторые из них по-прежнему входят в число самых трудноизлечимых видов рака. Однако изучение их молекулярной биологии позволило выявить изменения, которые действуют почти как „отпечаток“ опухоли. К числу наиболее важных относятся мутации IDH, которые не только помогают поставить диагноз и определить прогноз, но и сегодня могут стать мишенью для терапии». Де ла Фуэнте предупреждает, что впереди ещё стоят огромные вызовы, особенно в отношении глиобластомы — самой агрессивной формы заболевания, — и призывает избегать ложных ожиданий. Но он также отмечает то, что несколько лет назад казалось гораздо более отдаленной перспективой: открытия, сделанные в лаборатории, начинают воплощаться в методы лечения, способные замедлить прогрессирование определённых опухолей и предлагать всё более персонализированные стратегии». —Что именно представляет собой глиома и чем она отличается от других опухолей головного мозга? —Это первичная опухоль центральной нервной системы, то есть она возникает непосредственно в головном мозге и не является метастазом рака, зародившегося в другом органе. Она возникает из глиальных клеток, которые выполняют вспомогательные функции для нейронов в головном и спинном мозге. Глиомы составляют около 30 % первичных опухолей головного мозга и около 80 % злокачественных опухолей. «Очень важной особенностью является то, что многие из них имеют инфильтративный характер. То есть их клетки диффузно проникают в здоровую ткань головного мозга, а не образуют четко очерченную опухолевую массу. Это отличает их, например, от менингиом, которые возникают в оболочках, покрывающих мозг, и, как правило, имеют более чёткие границы, а также от мозговых метастазов, которые являются следствием рака, возникшего в другой части организма». — «Все ли глиомы являются агрессивными опухолями?» — «Нет. Существуют огромные различия». Классификация Всемирной организации здравоохранения предусматривает различные степени в зависимости от их характеристик. Некоторые могут медленно расти в течение многих лет, в то время как другие ведут себя гораздо агрессивнее. Кроме того, определенные глиомы могут прогрессировать до более агрессивных степеней. «Глиобластома, например, является опухолью 4-й степени и одной из самых агрессивных. Поэтому просто говорить о «глиоме» может быть вводящим в заблуждение: под этим названием мы объединяем заболевания с очень разным поведением и прогнозами». — Какие симптомы они могут вызывать? Есть ли тревожные признаки?» — Это зависит в основном от того, где расположена опухоль, от её размера и от скорости роста. Могут наблюдаться судороги, впервые возникающие во взрослом возрасте, головная боль, когнитивные или личностные изменения, а также очаговые неврологические нарушения, такие как ослабление силы в одной половине тела, затруднения при речи или нарушения зрения». Первый приступ судорог у взрослого человека или новая головная боль, прогрессирующая или значительно отличающаяся от привычных головных болей, могут стать поводом для проведения визуализационных исследований, особенно если они сопровождаются рвотой или неврологическими симптомами. Но необходимо уточнить одно: подавляющее большинство головных болей не вызвано опухолью головного мозга». — «Почему некоторые глиомы так трудно поддаются лечению?» — «Есть несколько причин. Одна из них — их способность проникать в ткани головного мозга. Даже если во время операции удаляется всё, что видно, в мозге могут остаться разбросанные опухолевые клетки». Еще одним препятствием является гематоэнцефалический барьер — своего рода естественная защитная система, контролирующая, какие вещества из крови могут проникать в мозг. Он играет ключевую роль в защите мозга, но также затрудняет поступление многих лекарственных препаратов к опухоли в достаточных концентрациях. «Кроме того, одна и та же глиома может содержать группы биологически различных клеток. Некоторые из них реагируют на лечение, а другие могут выжить и привести к повторному росту опухоли». В случае наиболее агрессивных опухолей также существует среда, затрудняющая реакцию иммунной системы, что является одной из причин, по которой некоторые методы иммунотерапии, эффективные при других видах рака, до сих пор давали более ограниченные результаты при лечении глиом. — Что изменилось в методах их диагностики? — Изменения были радикальными. Раньше мы классифицировали их в основном путем наблюдения за клетками под микроскопом. Сейчас мы сочетаем эту информацию с молекулярными исследованиями, которые позволяют выявить определённые генетические и эпигенетические изменения в опухоли. «Проще говоря, мы ищем биологические характеристики, которые позволяют составить своего рода «удостоверение личности» опухоли. Это помогает классифицировать её гораздо точнее, оценить её поведение и, в некоторых случаях, подобрать лечение. Местоположение по-прежнему играет ключевую роль при принятии решения о том, насколько возможно хирургическое вмешательство и какие неврологические функции могут быть нарушены, но сегодня нам также необходимо знать молекулярную идентичность опухоли». — Почему так много говорят о мутациях IDH? — Потому что они стали одним из важнейших маркеров для определённых глиом. IDH1 и IDH2 — это гены, содержащие инструкции по синтезу ферментов, участвующих в метаболизме клеток. Когда в них происходят мутации, они изменяют биологические особенности опухоли. «Знание этой мутации имеет несколько преимуществ. Оно помогает точно определить, с какой опухолью мы имеем дело, и дает информацию о её прогнозе». Глиомы с мутацией IDH, как правило, характеризуются более длительной выживаемостью, чем глиомы без этой мутации. Но самое важное — это то, что измененный белок IDH также может стать терапевтической мишенью. То есть мы можем разрабатывать лекарства, специально предназначенные для блокирования этого механизма». — Что изменится с появлением терапии, направленной против IDH? — Появление методов лечения, способных специфически воздействовать на IDH, открыло новые возможности для определенных пациентов с глиомами, у которых обнаружены эти мутации. В исследовании INDIGO оценивалась целевая терапия у пациентов с глиомами 2-й степени с мутацией IDH, которые перенесли операцию и находились под наблюдением. «Лечение позволило более чем удвоить медиану выживаемости без прогрессирования заболевания, то есть время, в течение которого болезнь не прогрессировала: она увеличилась с 11,1 до 27,7 месяцев. Кроме того, оно позволило значительно отсрочить необходимость последующего вмешательства. Для определённых пациентов это открывает возможность дольше контролировать рост опухоли и отложить такие методы лечения, как лучевая и химиотерапия, которые могут иметь более серьёзные побочные эффекты». — Как вы думаете, в каком направлении будет развиваться лечение глиом в ближайшие годы? — Вероятно, однозначного ответа на этот вопрос нет. «Мы изучаем методы лечения, направленные на другие молекулярные мишени, такие как BRAF и FGFR, а также стратегии клеточной иммунотерапии, в том числе CAR-T-клетки (клетки собственной иммунной системы, модифицированные для распознавания и атаки опухоли)». Также изучаются онколитические вирусы, предназначенные для инфицирования и уничтожения опухолевых клеток; персонализированные вакцины и новые способы временного преодоления гематоэнцефалического барьера, такие как фокусированный ультразвук. «Я считаю, что большим прорывом станет отказ от идеи лечения всех пациентов по одной и той же схеме. Цель состоит в том, чтобы разрабатывать все более персонализированные стратегии с учетом молекулярной биологии каждой опухоли и иметь возможность корректировать их по мере изменения опухоли в ходе заболевания».