В иммунных клетках обнаружен «мастер-ген», который благоприятствует раку и помогает замедлить его развитие

Наука уже давно отказалась от идеи, что рак - это единое заболевание. Сегодня мы говорим о созвездии патологий, каждая из которых имеет свои особенности. В этом контексте одними из самых многообещающих достижений являются «агностические» методы лечения, которые фокусируются не на пораженном органе, а на генетических закономерностях, общих для разных типов опухолей. Большой вопрос в том, будет ли когда-нибудь найден «главный ключ», способный атаковать рак в целом. Израильское исследование, похоже, движется в этом направлении. «Работа, разработанная в Институте науки Вейцмана и опубликованная в журнале Cancer Cell, исходит из ключевой предпосылки: чтобы расти, опухоли должны манипулировать иммунной системой. В частности, они используют тип клеток, известный как макрофаги, которые вместо того, чтобы бороться с опухолью, в конечном итоге помогают ей: защищают ее от иммунной атаки, способствуют образованию кровеносных сосудов и ее разрастанию. Теперь исследователи обнаружили «главный ген», который превращает эти макрофаги в союзников рака. Используя технологии редактирования генов, анализ отдельных клеток и искусственный интеллект, ученые выявили этот ключевой ген и разработали новую терапию, которая оказалась эффективной у мышей с раком мочевого пузыря - одной из самых распространенных опухолей у людей. Макрофаги могут быть очень мощным оружием против рака, - объясняет Идо Амит, профессор кафедры системной иммунологии Вейцмана. Они способны способствовать противораковому воспалению или предупреждать остальную иммунную систему о присутствии опухолевых клеток». По словам Амита, опухоли достигают двух целей: нейтрализуют противоопухолевые функции макрофагов и усиливают их прораковые возможности, например, подавляют другие иммунные клетки или стимулируют образование кровеносных сосудов, снабжающих опухоль кислородом. В последние годы исследования показали, что способ активации макрофагов - помогают они опухоли или мешают ей - влияет на выживаемость пациентов. Терапия, направленная на «перевоспитание» макрофагов, также была опробована, но безуспешно. Проблема в том, что они делятся на две основные группы: проопухолевые и противоопухолевые». Новый подход, которым руководил Фади Шебан, был гораздо более точным. «Мы начали с проверки баз данных макрофагов, извлеченных из опухолей человека. Мы проанализировали различные функции этих клеток и выявили 120 генов, предположительно связанных с их проопухолевой ролью». Затем они разработали систему для анализа этих генов и выяснили, какие из них действительно важны для рака, чтобы манипулировать макрофагами. Они использовали технологии с разрешением в одну клетку и редактирование генов CRISPR-Cas9. Таким образом, они поочередно вырубали гены в каждом макрофаге и наблюдали, как меняются их функции». »Мы просеквенировали более 100 000 отредактированных макрофагов. Сначала мы не могли четко определить, какие гены имеют отношение к делу и какие функции они регулируют», - объясняет Шебан. «Они использовали инструмент, разработанный профессором Ниром Йосефом, также работающим в Вейцмане, под названием MrVI, который позволил им представить информацию в виде функциональной карты. Используя этот инструмент, исследователи обнаружили один ген, который выделялся среди других: Zeb2, который никогда ранее не изучался в этом контексте. «Zeb2 активирует все проопухолевые программы и деактивирует противоопухолевые. Когда мы глушим его, происходит обратное», - говорит Шебан. Короче говоря, они нашли ключевой механизм перепрограммирования макрофагов и восстановления их роли защитников организма. «Тесты на культивируемых тканях и на мышах показали, что глушение Zeb2 заставляет макрофаги изменить свое поведение и переключиться на атаку опухоли. Кроме того, они проанализировали базы данных пациентов и обнаружили, что у тех, кто выражает высокий уровень Zeb2, гораздо выше риск развития более агрессивных форм рака. «Следующей задачей было превратить это открытие в терапевтический инструмент. Для этого они сотрудничали с профессором Марцином Кортилевски из Национального медицинского центра «Город надежды» в Калифорнии. Его команда разработала молекулу ДНК, предназначенную для специфического связывания с макрофагами, - говорит Кортилевски. Как только клетка присоединяет ее к себе, РНК выключает ген Zeb2», - объясняет Шебан. При применении препарата на мышах с опухолями мочевого пузыря было обнаружено, что макрофаги перепрограммируются, а опухоли значительно уменьшаются. «Теперь наша цель - превратить эту стратегию в средство лечения рака у людей», - заключил Амит.