«Значительный прорыв: выявлен ключевой механизм агрессивности рака с высокой смертностью

Рак поджелудочной железы обычно возводит вокруг себя своеобразную стену. Плотный, волокнистый слой, полный клеток и веществ, находящихся на его службе, который помогает ему изолироваться и скрыться от иммунной системы, чтобы продолжать расти без остановки. Так она выживает. Это микроокружение, называемое стромой, фактически составляет основную часть опухоли и отвечает, помимо прочего, за чрезвычайную агрессивность этого заболевания: выживаемость через пять лет после постановки диагноза составляет едва ли более 10 %. Лекарства не в состоянии пробить эту стену, и наука все еще пытается разгадать, как работает это запутанное укрепление, защищающее опухолевые клетки. Международное исследование, проведенное под руководством испанских ученых и опубликованное в журнале PNAS, позволило сделать скачок вперед в этой области и выявить ключевой механизм в строме протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, на которую приходится 90 % рака поджелудочной железы, как ключевой механизм агрессивности этих опухолей. «В частности, ученые обнаружили, как белок Galectin-1 (Gal1) действует в процессе пролиферации злокачественных клеток. Эта находка, описывающая новые, ранее не описанные функции этой молекулы, открывает путь к разработке новых терапевтических стратегий, направленных на ингибирование этой мишени, говорят авторы. «Исследователь Пилар Наварро говорит, что если бы опухоль была пьесой, то опухолевые клетки были бы главными актерами, а строма - второстепенными, которые помогают строить сюжет и постановку. «Строма - это нормальные клетки, но они перепрограммируются опухолевыми клетками, чтобы помочь им расти. Строма позволяет опухоли расти лучше, потому что она дает ей питание, скрывает ее от иммунной системы и служит барьером для поступления лекарств. Именно поэтому она также играет очень важную роль в устойчивости к лечению рака поджелудочной железы», - объясняет ученый, координатор исследовательской группы New Molecular Targets of Cancer Research Group в Hospital del Mar Research Institute и автор исследования, опубликованного в PNAS. Из всех этих второстепенных участников микроокружения опухоли ученые сосредоточили внимание на одном: белке Gal1, старом знакомом исследователям по его роли в благоприятствовании опухоли. «Gal1 вырабатывается не опухолевыми клетками, а фибробластами [другой тип клеток, расположенных в строме]. Но этот белок дает опухолевым клеткам множество преимуществ для роста, поскольку не позволяет иммунной системе уничтожить их и помогает им размножаться», - говорит Наварро, который также является исследователем в IIBB-CSIC-Idibaps в Барселоне. »Ученые знали, что фибробласты секретируют Gal1 и что он взаимодействует с опухолевыми клетками, помогая им расти. Но в данном исследовании они также заметили, что эта же молекула действует не только на внеклеточном уровне, но и внутри, в ядре фибробластов. «Мы хотели определить, что она делает в ядре и влияет ли на реакцию опухоли. И результат оказался положительным: когда фибробласты экспрессируют белок Gal1 в своем ядре, эти клетки становятся более агрессивными, более пролиферативными и производят другие молекулы, которые благоприятствуют развитию опухолевых клеток», - говорит Наварро. Каким-то образом присутствие этого белка в фибробластах меняет идентичность, которая была у этих клеток, когда они были здоровыми, перепрограммируя их на более эффективное обслуживание опухолевых клеток». »Там, в ядре, Gal1 регулирует экспрессию очень важных для клетки генов, таких как K-RAS. Этот ген играет ключевую роль как в физиологическом, так и в патологическом росте клеток. «В опухолях этот ген мутирует, в ДНК происходят изменения, которые делают его постоянно активированным. Именно поэтому опухолевая клетка пролиферирует бесконечно», - говорит Наварро. На самом деле этот мутировавший ген присутствует в опухолевых клетках 90 % пациентов с раком поджелудочной железы». Ученые обнаружили, что K-RAS также является одним из генов фибробласта, который регулирует Gal1 из ядра этой клетки: «Здесь [в фибробласте] дело не в том, что он мутировал, но когда есть Gal1, то присутствует больше K-RAS. И это заставляет фибробласт расти сильнее. Мы увидели, что если снизить уровень K-RAS в фибробласте, то он становится менее активной клеткой», - добавляет она. В исследовании также принимали участие ученые из Клиники Майо, Исследовательского института CaixaResearch и Института биологии и экспериментальной медицины Национального совета по научно-техническим исследованиям Аргентины (Conicet). Наварро утверждает, что обнаруженный новый механизм «очень важен, поскольку он выполняет множество проопухолевых функций». Однако он допускает, что при таком сложном раке, как рак поджелудочной железы, где диагностика все еще запаздывает, а биология самой опухоли всегда работает против нее, роль Gal1 в ядре фибробластов не объясняет всей агрессивности этого заболевания. «Рак похож на сложную головоломку, где есть много кусочков, которые нужно собрать воедино. Этот механизм - очень важный компонент, но не единственный кусочек головоломки. Если мы будем ингибировать Gal1, мы будем действовать по нескольким направлениям и сможем остановить опухоль, но не гарантируем, что сможем полностью ее уничтожить. Ключевым моментом, вероятно, будет атака на опухоль путем комбинирования терапии против различных мишеней, - говорит он, - Однако новый терапевтический путь уже существует и ждет, когда его исследуют. И он не начинается с нуля». Поскольку внеклеточная роль Gal1 уже была известна, в настоящее время проводятся испытания ингибиторов этого белка в данном контексте, говорит Наварро. Обнаруженные новые функции расширяют фокус и предлагают нам «работать над созданием ингибиторов, которые также могут проникать в клетку» и отключать функции Gal1 внутри фибробласта, говорит ученый: «Это исследование открывает перспективу того, что функция Gal1 в ядре фибробласта должна быть принята во внимание. Важно блокировать эту функцию». Мария Хосе Сафонт, член совета директоров Испанского общества медицинской онкологии (SEOM), не принимавшая участия в этом исследовании, считает, что оно „представляет собой значительный прогресс в понимании микроокружения опухоли“ при этом типе рака. «В таких клинических условиях, как рак поджелудочной железы, характеризующийся устойчивостью к классической химиотерапии, изучение стратегий, направленных на ядро стромальных клеток, может открыть новые терапевтические возможности». Это может повысить эффективность лечения за счет разработки подходов, модулирующих строму опухоли и улучшающих иммунный ответ у пациентов с раком поджелудочной железы и другими опухолями со схожей микросредой», - добавляет эксперт, который также является онкологом в Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. «По оценкам ученых, несмотря на то, что рак поджелудочной железы не является самой распространенной опухолью, уже к 2040 году он будет занимать второе место по количеству смертей."© Права на всемирную печать на всех языках принадлежат Ediciones EL PAÍS, S.L.U.»