Novo Nordisk по-прежнему видит потенциал в препаратах GLP-1 для лечения болезни Альцгеймера, несмотря на неудачу в испытаниях

Компания Novo Nordisk по-прежнему считает, что препараты GLP-1 могут быть перспективным средством лечения болезни Альцгеймера, несмотря на то, что в ходе двух крупных испытаний, проведенных в прошлом месяце, было установлено, что более старый препарат, аналогичный Ozempic, не оказывает влияния на замедление развития болезни на ранней стадии. Хотя препараты GLP-1 стали синонимом резкого похудения, они также стали одним из наиболее внимательно изучаемых экспериментальных подходов к замедлению развития болезни Альцгеймера, для которой существует лишь несколько вариантов лечения. Именно поэтому объявление Novo Nordisk в прошлом месяце о прекращении двух крупных испытаний — evoke и evoke+ — было воспринято как серьезный удар для исследователей болезни Альцгеймера и защитников интересов пациентов. «Это не то, на что мы надеялись», — сказал в интервью доктор Питер Йохансен, международный вице-президент Novo Nordisk по вопросам ожирения и кардиометаболических заболеваний. «Мы действительно ожидали перемен». Ученые много лет изучали, как препараты GLP-1 влияют на воспаление, метаболизм и кровеносные сосуды в головном мозге — факторы, которые, как давно подозревали, способствуют развитию болезни Альцгеймера, — сказала Донна Уилкок, директор Центра нейродегенеративных заболеваний Медицинской школы Университета Индианы. Ожирение и диабет — оба лечатся препаратами GLP-1 — также являются факторами риска развития болезни Альцгеймера и могут вызывать изменения в головном мозге, похожие на симптомы этой болезни. «Если посмотреть на все, что мы в настоящее время знаем о действии GLP-1 в организме, то все это указывает на то, что, возможно, они могут помочь при болезни Альцгеймера», — сказала Уилкок. В среду ученые Novo Nordisk представили результаты своих испытаний фазы 3 на конференции по клиническим испытаниям болезни Альцгеймера в Сан-Диего. Исследования показали, что пероральная версия семаглутида для лечения диабета 2 типа, продаваемая под торговым названием Rybelsus, не замедляет прогрессирование проблем с памятью и мышлением у пожилых людей. Семаглутид является активным ингредиентом, используемым в препаратах Ozempic и Wegovy. В испытаниях участвовали в общей сложности почти 4000 пожилых людей с легкими когнитивными нарушениями или ранней стадией болезни Альцгеймера. Участники принимали Rybelsus или плацебо в течение двух лет. Когнитивное снижение оценивалось с помощью шкалы, которая фокусировалась на шести областях: память, ориентация, суждение и решение проблем, общественные дела, дом и хобби, а также личная гигиена. Однако, по словам Йоханссена, были признаки того, что препарат оказывал скрытое воздействие. Биомаркеры — признаки, показывающие, реагирует ли человек на лечение — свидетельствовали о снижении воспаления и замедлении нейродегенерации у людей, принимавших Rybelsus. Снижение было умеренным, около 10 % по сравнению с плацебо, и Йохансен сказал, что для получения реального клинического эффекта может потребоваться снижение на 20 % или 25 %. «Мы рады видеть, что он действительно влияет на некоторые биомаркеры, которые очень связаны» с болезнью Альцгеймера, сказал Йохансен, добавив, что компания все еще анализирует все данные. «Мы, конечно, оценим все это, а затем посмотрим, что принесет будущее». Слишком низкая доза? Доктор Рональд Петерсен, невролог из клиники Мэйо в Рочестере, штат Миннесота, который не участвовал в исследовании, сказал, что возможным объяснением неутешительных результатов могут быть недостатки испытаний, в том числе то, что исследователи давали участникам слишком низкую дозу. Участники получали максимально доступную дозу Rybelsus. Однако эта доза намного ниже той, которая вводится при еженедельных инъекциях семаглутида. Пероральные формы лекарств также, как правило, менее эффективны, чем инъекции. Это связано с тем, что желудочная кислота может разрушить препарат, прежде чем он поступит в кровоток. «Возможно, им назначили слишком низкую дозу», — сказал Петерсен. «Им дали дозу, меньшую, чем та, которую они использовали для других показаний». Йохансен сказал, что у пациентов, участвовавших в испытании, был высокий уровень семаглутида в крови — в среднем даже немного выше, чем тот, который наблюдался в некоторых испытаниях по лечению диабета с использованием еженедельных инъекций. «Они действительно подверглись воздействию семаглутида; он попал в их кровь», — сказал он. Уилкок сказал, что использование инъекций может быть рискованным: в испытании участвовали в основном пожилые люди, которые часто слабы и могут столкнуться с рисками для здоровья, если потеряют слишком много веса. «Если у них развивается деменция, у них иногда возникают проблемы с питанием и едой, так зачем нам усугублять эти проблемы?» — сказала она. Другой механизм Петерсен также критически отнесся к тому, как в испытаниях измерялось снижение когнитивных функций. Исследователи полагались на CDR-SB, стандартную шкалу, используемую в исследованиях болезни Альцгеймера. Это та же шкала, которая использовалась в испытаниях Leqembi и Kisunla, двух препаратов, направленных на замедление прогрессирования заболевания путем удаления из мозга скоплений белка, называемых амилоидными бляшками. Результаты, представленные в среду, показали, что показатель CDR-SB у людей, получавших Rybelsus, статистически не отличался от показателя у тех, кто не получал этот препарат. Но препараты GLP-1 не воздействуют на амилоид. Они действуют через различные пути в мозге и организме, а это означает, что обычные когнитивные тесты могут быть нечувствительны к изменениям, которые могут вызывать эти препараты. «Возможно, что такие препараты действуют на другие механизмы, а не на болезнь Альцгеймера как таковую», — сказал Петерсен. «Следовательно, возможно, CDR не является лучшим показателем. С их механизмом действия он может быть совсем другим». Петерсен сказал, что это создает проблему для будущих испытаний: другой механизм может потребовать другого способа измерения его эффективности, что регуляторные органы могут не захотеть принять. «Им не нравится, когда вы тестируете препарат с неспецифической мишенью, используя конечные точки, которые традиционно не связаны с тем, что вы лечите», — сказал он. Д-р Пол Эдисон, профессор нейробиологии в Имперском колледже Лондона, который работал с Novo Nordisk над ранними испытаниями препарата для лечения болезни Альцгеймера, сказал, что участники испытаний, возможно, были пролечены слишком поздно. «Терапия GLP-1, по-видимому, действует на ранних стадиях, улучшая инсулиновый сигналинг, сдерживая воспаление и поддерживая здоровье митохондрий», — написал он в электронном письме. «Эти процессы могут помочь предотвратить или задержать раннюю нейродегенерацию, но не могут обратить вспять или остановить болезнь, если агрегация белков и потеря синапсов уже продвинулись достаточно далеко». Несмотря на то, что в испытаниях участвовали люди с «ранней стадией болезни Альцгеймера», Эдисон отметил, что болезнь, вероятно, развивалась незаметно в течение десятилетий. «Для препарата, воздействующего на обмен веществ, это может быть просто слишком поздно», — сказал он. Другие формы деменции Йохансен предположил, что не исключено, что производитель лекарств может рассмотреть возможность проведения испытаний на более ранних стадиях заболевания или до появления симптомов у людей. «Это, конечно, долгий разговор и в значительной степени то, в чем развивается эта область», — сказал он. Йохансен также сказал, что внешние эксперты предложили компании рассмотреть возможность тестирования препарата на других формах деменции. «Причиной выбора болезни Альцгеймера для этой программы в значительной степени послужило мнение FDA», — сказал он. Петерсен сказал, что, хотя первоначальные результаты были «немного обескураживающими», многие в сообществе специалистов по болезни Альцгеймера по-прежнему считают, что GLP-1 могут потенциально помочь в лечении этого заболевания. «Возможно ли, что GLP-1 будут наиболее эффективны на доклиническом этапе?» — спросил Петерсен, имея в виду самые ранние стадии заболевания, до того как человеку поставлен диагноз. Уилкок сказала, что не считает исследования GLP-1 и болезни Альцгеймера «мертвыми». «Я не думаю, что это последний гвоздь в гроб», — сказала она.