Долгожданный препарат для снижения уровня холестерина не предотвращает инфаркты и инсульты

Экспериментальный препарат, который вызывал большие надежды на снижение уровня опасной формы холестерина, в ходе клинических испытаний не продемонстрировал какого-либо заметного влияния на частоту инфарктов или инсультов. Неспособность препарата «Пелакарсен» компании Novartis помочь пациентам с высоким уровнем липопротеина (а) поразила исследователей, которые назвали это «сокрушительным ударом» по профилактической кардиологии. Результаты клинического испытания пелакарсена, препарата для инъекций, представленные в субботу на заседании Американской ассоциации сердца, показали, что не было зафиксировано ни одного случая снижения частоты инсультов, инфарктов, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или количества процедур по расширению закупоренных артерий или восстановлению кровотока к сердцу. «Я действительно думала, что это будет легкая победа», — сказала доктор Аманда Доран, доцент кафедры сердечно-сосудистой медицины Медицинского центра Университета Вандербильта. Вандербильт был одним из почти 800 центров, участвовавших в клиническом испытании под названием «Horizon». «Мы вложили в это немало усилий, поэтому, конечно, это больно». Пелакарсен направлен против скрытой и особенно опасной формы холестерина, называемой липопротеином (а) или Lp(a). Подобно липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), или «плохому» холестерину, Lp(a) вызывает накопление бляшек в артериях. Но он также способствует образованию тромбов и, в отличие от ЛПНП, полностью обусловлен генетикой. По данным Американской ассоциации сердца, примерно у каждого пятого американца наблюдается повышенный уровень Lp(a). Большинство из них не осознают, что находятся в группе риска. Поскольку люди рождаются с такими высокими показателями, диета и физические упражнения не оказывают никакого влияния. Именно поэтому кардиологи так стремились найти препарат, способный решить эту проблему. В исследовании Horizon приняли участие 8 322 человека с высоким уровнем Lp(a), у которых в течение 10 лет до начала исследования уже был инфаркт, инсульт или другое сердечное заболевание. Препарат действительно значительно снизил уровень Lp(a) — на 78 % — по сравнению с плацебо, которое снизило уровень на 13 %. Однако это огромное снижение в конечном итоге не имело никакого значения с точки зрения сердечно-сосудистого здоровья. Исследование возглавил доктор Стивен Ниссен, главный научный сотрудник Института сердца, сосудов и грудной клетки Кливлендской клиники. Он заявил, что такие неутешительные результаты стали для него «крайне неожиданными». «Все, включая меня, полагали, что существенное снижение уровня липопротеина (а) значительно уменьшит риск серьезных сердечно-сосудистых событий», — сказал он. «Здесь просто нет никаких доказательств того, что у людей, у которых уровень снизился в большей степени, результаты были лучше». Эти результаты, также опубликованные в субботу в журнале «New England Journal of Medicine», озадачили Ниссена и других кардиологов, которые давно знают, что контроль других показателей здоровья сердца — например, уровня ЛПНП и артериального давления — дает очевидную пользу. «Я давно не видела более шокирующе нейтрального клинического испытания», — сказала доктор Карол Уотсон, содиректор Программы профилактической кардиологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) и профессор Медицинской школы имени Дэвида Геффена при UCLA. Уотсон не участвовала в данном исследовании. Существует несколько теорий относительно того, почему препарат не подействовал так, как ожидалось. По словам Уотсона, возможно, что терапия была начата слишком поздно, чтобы дать заметный эффект. Средний возраст участников исследования Horizon составлял 60 лет, а наблюдение за ними продолжалось в среднем пять лет. «Не забывайте, что Lp(a) — это генетическое заболевание, поэтому уровень Lp(a) у человека повышен с момента зачатия. Если мы вмешались только в последние пять лет, возможно, это уже слишком поздно», — сказал Уотсон. Участники исследования также проходили интенсивную терапию другими методами, направленную на снижение уровня холестерина ЛПНП и приведение показателей артериального давления в пределы нормы. Участники, возможно, также принимали аспирин из-за перенесённого инфаркта или инсульта, что могло снизить риск образования тромбов, связанный с Lp(a). «Какая доля риска, связанного с Lp(a), осталась? Мы просто не знаем», — сказал Уотсон. Имеет ли Lp(a) по-прежнему значение как маркер здоровья сердца? Врачи только недавно начали проводить скрининг на этот показатель. В начале этого года Американский колледж кардиологии и Американская ассоциация сердца выпустили рекомендации, согласно которым каждому взрослому следует измерять уровень Lp(a). Это анализ крови, который проводится однократно, поскольку уровень Lp(a) является постоянным и не изменяется со временем. Эксперты подчеркивают, что Lp(a) по-прежнему остается важным и ценным показателем риска сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на то что исследование Horizon не продемонстрировало каких-либо преимуществ для здоровья от снижения уровня Lp(a). «Ничто из этого не лишает Lp(a) статуса надежного маркера риска сердечно-сосудистых заболеваний», — сказал доктор Джон Уилкинс, кардиолог из Northwestern Medicine и профессор отделения кардиологии Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета. Уилкинс также был одним из авторов рекомендаций по Lp(a). «Проводить анализ на Lp(a) по-прежнему имеет смысл, поскольку это помогает выявить людей с более высокой вероятностью развития сердечно-сосудистых событий, и у нас есть другие методы лечения, которые могут помочь снизить их риск», — сказал Уилкинс. «Просто на данный момент, по крайней мере в отношении этого конкретного препарата у этой конкретной группы пациентов, мы не увидели пользы. Это не означает, что мы не сможем найти какой-то способ снизить уровень Lp(a), который уменьшит риск. Нам просто нужно больше научных данных, чтобы это выяснить». Уотсон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) и Доран из Университета Вандербильта согласились с этим. «У нас есть действительно хорошие данные, показывающие, что уровни Lp(a) являются предиктором заболевания», — сказал Доран. «Люди с высоким уровнем Lp(a) должны осознавать это, чтобы применять активные профилактические стратегии». Что ждет нас дальше в лечении Lp(a)? По словам Ниссена, дальнейших исследований пелакарсена не планируется, но в разработке находятся аналогичные препараты: леподисиран от Eli Lilly, олпасиран от Amgen и зерласиран от Silence Therapeutics. Все они представляют собой инъекционные препараты, которые блокируют способность печени вырабатывать Lp(a), но используют разные подходы. Пелакарсен относится к так называемым антисмысловым олигонуклеотидам. Остальные препараты используют технологию, называемую малыми интерферирующими РНК (siRNA), и, по словам Ниссена, могут иметь меньше побочных эффектов, таких как реакции в месте инъекции, чем пелакарсен. Как и пелакарсен, все эти препараты снижают уровень Lp(a). В настоящее время проводятся клинические испытания, призванные показать, оказывают ли они какое-либо реальное влияние на здоровье сердца. Компания Eli Lilly также изучает пероральный препарат под названием мувалаплин, а технология редактирования генов CRISPR, предназначенная для постоянного отключения гена, отвечающего за выработку Lp(a), находится на ранней стадии разработки. «Я по-прежнему полна надежды», — сказала Доран. «В конце концов мы добьёмся успеха».