Врачи изучают гормональную терапию как способ предотвращения деменции у женщин

На протяжении десятилетий врачи ломали голову над тем, почему женщины заболевают болезнью Альцгеймера почти в два раза чаще, чем мужчины. По оценкам, в США проживает около 7 миллионов человек с болезнью Альцгеймера, и к 2050 году это число, по прогнозам, достигнет почти 13 миллионов. Большинство случаев, или около 2 из 3, приходится на женщин. Последние исследования показывают, что эстроген, основной женский половой гормон, может играть важную роль, особенно в период перехода к менопаузе, когда уровень гормонов в организме естественным образом начинает снижаться. Считается, что эстроген выполняет в организме различные функции, такие как улучшение здоровья сердечно-сосудистой системы и поддержание плотности костей. Эстроген очень важен для мозга и считается нейропротекторным веществом, помогающим защищать клетки мозга от воспаления, стресса и других форм клеточного повреждения. Исследователи болезни Альцгеймера сосредоточены на раннем периоде перименопаузы, который обычно наступает у женщин в возрасте от 40 до 45 лет, как на цели для заместительной гормональной терапии с целью поддержания уровня эстрогена и, возможно, защиты некоторых женщин от развития деменции спустя десятилетия. «Этот интерес в первую очередь обусловлен десятилетиями доклинических исследований, моделями на животных и фундаментальными научными исследованиями, показывающими, что менопауза является переломным моментом для патологии болезни Альцгеймера», — сказала Лиза Москони, директор Программы профилактики болезни Альцгеймера в Weill Cornell Medicine. Москони возглавляет новую глобальную исследовательскую инициативу в области женского здоровья стоимостью 50 миллионов долл. под названием CARE (Cutting women’s Alzheimer’s risk through endocrinology, «Снижение риска развития болезни Альцгеймера у женщин с помощью эндокринологии»). Исследование, в ходе которого будут проанализированы биомаркеры почти 100 миллионов женщин, станет крупнейшим анализом причин, по которым женщины подвержены большему риску развития болезни Альцгеймера. Связь между эстрогеном и деменцией вновь привлекла внимание после того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) недавно сняло действовавшее на протяжении десятилетий предупреждение о рисках гормональной заместительной терапии, что может привести к тому, что гораздо большему числу женщин в возрасте 40-50 лет будет назначаться такое лечение. Врачи считают, что ослабление ограничений может снизить стигматизацию гормональной терапии. Действия FDA также могут открыть путь для более широких исследований по вопросу о том, может ли заместительная гормональная терапия дать дополнительные преимущества, в том числе защиту от деменции. Снижение уровня репродуктивных гормонов Менопауза наступает, когда яичники постепенно начинают производить меньше эстрогена и прогестерона, гормонов, которые помогают регулировать менструальный цикл. Эстроген и прогестерон — это половые гормоны, присутствующие у женщин и в меньшей степени у мужчин, которые играют важную роль в половом и репродуктивном развитии. Большинство женщин вступают в менопаузу в возрасте от 45 до 55 лет, говорит доктор Моника Кристмас, гинеколог и директор программы по менопаузе в UChicago Medicine. Переходный период может начаться на несколько лет раньше, во время перименопаузы, которая обычно начинается, когда женщинам около 45 лет. Именно тогда часто появляются такие симптомы, как приливы, ночные поты, перепады настроения и нарушения сна. Считается, что симптомы менопаузы вызваны снижением уровня эстрогена и прогестерона в организме. Например, когда уровень эстрогена падает, внутренний термостат организма, контролируемый гипоталамусом в головном мозге, начинает работать некорректно. Мозг может интерпретировать состояние организма как слишком высокую температуру и дать ему команду начать потеть, чтобы охладиться, что приводит к появлению симптомов приливов. Гормональная терапия может восполнить эти уровни и помочь организму регулировать свою температуру. Какую роль играет эстроген? Рецепторы этого полового гормона находятся во всем нашем мозге, говорит Рэйчел Бакли, доцент кафедры неврологии Массачусетского общего госпиталя, чьи исследования сосредоточены на половых различиях при болезни Альцгеймера. «Эстроген — действительно очень мощный гормон», — сказала она. «Он находится в гиппокампе, области [в мозге], которая, как мы знаем, очень тесно связана с памятью и обучением». Эстроген также помогает формировать и поддерживать здоровый кровоток в мозге, добавила она, и даже может помочь мозгу более эффективно использовать энергию. Однако во время менопаузы уровень эстрогена начинает снижаться, что может сделать мозг более уязвимым для повреждений. «Как только мозг теряет защитное действие эстрогена и других половых гормонов, это становится поворотным моментом для накопления патологии Альцгеймера в мозге», — сказала Москони. Может ли заместительная гормональная терапия бороться с деменцией? Заместительная гормональная терапия доступна во многих формах, включая пластырь, крем и таблетки, и может включать эстроген, прогестерон или оба этих гормона. Если эстроген помогает защитить наш мозг, то логично, что восстановление его уровня с помощью гормональной терапии может принести определенную пользу. Однако, по словам экспертов, ответ на этот вопрос гораздо сложнее, поскольку исследования в области заместительной гормональной терапии противоречивы и продолжаются. Тем не менее, данные свидетельствуют о том, что переходный период менопаузы может представлять собой критически важный момент, когда лечение может помочь некоторым пациентам предотвратить деменцию, сказала доктор Келлианн Ниотис, профилактический невролог из Флориды и преподаватель Weill Cornell Medicine. «Одно из ведущих убеждений заключается в том, что в этот период перименопаузы гормоны быстро колеблются, и может произойти резкое снижение уровня [эстрогена], что может быть вредно для мозга», — сказала Ниотис. «Идея заключается в том, что использование гормонов в стабильном состоянии или на постоянном уровне помогает выровнять эти колебания». Крупный анализ, проведенный Москони и ее командой в 2023 году и опубликованный в журнале Frontiers in Aging Neuroscience, показал, что может существовать оптимальный момент для начала ЗГТ, чтобы помочь женщинам бороться с когнитивным снижением. Ее команда проанализировала более 50 исследований и обнаружила, что люди, использующие эстрогенную терапию в среднем возрасте или в течение 10 лет после последней менструации, имели значительно более низкий риск развития деменции. И наоборот, когда комбинированная гормональная терапия начиналась после 65 лет, риск развития деменции увеличивался. Еще один крупномасштабный анализ 50 исследований, представленный этой осенью на ежегодном собрании Американской неврологической ассоциации, показал, что риск развития болезни Альцгеймера был на 32% ниже у женщин, которые начали ЗГТ в течение пяти лет после менопаузы, чем у тех, кто получал плацебо или не получал никакого лечения. Статья еще не прошла экспертную оценку и не была опубликована в журнале. Исследование, проведенное учеными из Индии, также показало, что среди женщин, которые ждали до 65 лет или старше, чтобы начать терапию, риск развития болезни Альцгеймера увеличивался на 38%. Однако, по словам Кристмас, многие из проведенных на сегодняшний день исследований носят наблюдательный характер и не доказывают непосредственно причинно-следственную связь. Она добавила, что необходимы более тщательные исследования, включая крупномасштабные испытания. Она добавила, что назначенная гормональная терапия может действовать не совсем так же, как эстроген, вырабатываемый организмом естественным путем, и также требует дальнейшего изучения. Почему важен выбор времени для гормональной терапии Теория о критическом периоде для начала заместительной гормональной терапии может быть связана с эстрогенными рецепторами в головном мозге, сказала Москони. Ее исследования показали, что во время перехода к менопаузе плотность эстрогенных рецепторов на клетках головного мозга постепенно увеличивается. Это происходит потому, что при естественном снижении уровня эстрогена мозг увеличивает количество доступных рецепторов в качестве компенсаторного механизма, чтобы попытаться захватить каждый маленький кусочек эстрогена, который еще доступен для использования, сказала она. Но в какой-то момент, когда уровень эстрогена остается низким, мозг в конечном итоге перестает пытаться и сдается, и рецепторы эстрогена исчезают, добавила она. «Это конец возможности, потому что, как только рецепторы эстрогена исчезают, нет смысла возвращать эстроген в систему, поскольку ему не к чему привязываться», — сказала Москони. Остаются некоторые нерешенные вопросы, в том числе, как долго женщинам необходимо продолжать гормональную заместительную терапию и будет ли эстроген более защитным для женщин с генетической предрасположенностью к болезни Альцгеймера. Также неясно, реагирует ли мозг по-разному на эстроген, вырабатываемый организмом, по сравнению с заместительной гормональной терапией. С другой стороны, мужчины имеют биологически отличающийся от женщин мозг, сказал Бакли, поскольку у них значительно меньше рецепторов эстрогена и, следовательно, меньшая потребность в этом гормоне. Также неясно, приносит ли заместительная терапия тестостероном для мужчин какую-либо потенциальную пользу для профилактики болезни Альцгеймера, сказал Ниотис. Хотя некоторые исследования указывают на связь между низким уровнем тестостерона у мужчин и деменцией, необходимо провести гораздо больше исследований, прежде чем можно будет сделать окончательные выводы. Эксперты говорят, что еще слишком рано рекомендовать заместительную гормональную терапию для профилактики болезни Альцгеймера. «В настоящее время мы не используем гормональную терапию для профилактики болезни Альцгеймера», — сказала Москони. «Клинические рекомендации в настоящее время не одобряют использование гормональной терапии только для профилактики болезни Альцгеймера». Вместо этого ЗГТ следует назначать в первую очередь для лечения умеренных и тяжелых симптомов менопаузы, которые могут влиять на качество жизни, таких как приливы, ночные поты, нарушения сна или изменения настроения. Ниотис сказала, что облегчение этих симптомов может помочь улучшить когнитивные функции, поскольку люди, которые лучше спят, имеют лучшее настроение и склонны мыслить более ясно. Тем не менее, она оптимистично настроена и считает, что будущие исследования могут дать более определенные ответы. «Есть надежда, что с отменой этого предупреждения «черного ящика» больше женщин начнут терапию и будут меньше бояться ее использовать, а больше врачей будут меньше бояться ее назначать», — сказала Ниотис.