Уровень вредного холестерина снизился вдвое после однократного применения препарата для редактирования генов в ходе ранних испытаний

Изменение одного гена может помочь людям снизить опасно высокий уровень холестерина и других жиров в крови, согласно новым исследованиям, представленным в субботу на ежегодном собрании Американской кардиологической ассоциации в Новом Орлеане. Клиническое испытание фазы 1 с участием 15 человек было направлено на то, чтобы показать, безопасна ли экспериментальная терапия редактирования генов для применения у людей. По словам исследователей, она оказалась безопасной. Кроме того, она была эффективной: одно введение препарата снизило уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов примерно вдвое — эффект, который может снизить риск сердечных заболеваний у пациентов на всю оставшуюся жизнь. « Честно говоря, если бы вы спросили меня 15 лет назад, сможем ли мы это сделать, я бы подумал, что вы сошли с ума», — сказал доктор Стивен Ниссен, главный научный сотрудник Института сердца, сосудов и грудной клетки Кливлендской клиники и один из исследователей. «Результаты были просто потрясающими». В экспериментальном препарате используется CRISPR, инструмент для редактирования генов, который вносит изменения в генетический код организма. В данном случае он манипулирует одним геном в печени, который обычно повышает уровень холестерина. В отличие от препаратов для снижения холестерина, таких как статины, которые необходимо принимать ежедневно, этот подход должен действовать постоянно после одной дозы. (CRISPR Therapeutics производит препарат и помогла финансировать исследование). Исследование, которое также было опубликовано в субботу в The New England Journal of Medicine, вызвало у кардиологов смешанные чувства: восторг и беспокойство. «Это хорошее исследование, подтверждающее принцип, то есть мы знаем, что можем это сделать», — сказала доктор Карол Уотсон, содиректор Программы профилактической кардиологии в UCLA Health. «Оно не дает ответа на вопрос: «Должны ли мы это делать?» Техника CRISPR будет считаться пожизненным изменением генетического состава человека. Как таковая, ее долгосрочная безопасность неизвестна. В ходе продолжающихся исследований необходимо убедиться, что терапия не наносит вреда печени, где в первую очередь наблюдается ее действие. «Дело в том, — сказал Уотсон, — что у нас уже есть действительно безопасные, действительно хорошие лекарства, которые снижают уровень ЛПНП и триглицеридов, — это простые пероральные препараты, принимаемые один раз в день. Они должны будут доказать нам, что CRISPR очень эффективен и безопасен. Ключевым фактором будет долгосрочная безопасность». Однако, по словам Ниссена, около половины людей, которым прописаны ежедневные статины, прекращают их прием в течение года, часто из-за побочных эффектов. Кроме того, в клиническом испытании участвовали только пациенты, которые безуспешно пытались снизить уровень холестерина с помощью стандартных методов. Доктор Нишант Шах, кардиолог-профилактик из Медицинского центра Университета Дьюка в Дареме, Северная Каролина, сказал, что эта технология еще далека от повседневного применения «по уважительной причине». «Эти эффекты носят долгосрочный характер, — сказал он, — поэтому мы действительно должны убедиться в безопасности препарата, прежде чем назначать такие методы лечения». Но если препарат будет признан безопасным, по словам Шаха, «будущее будет очень многообещающим с точки зрения возможности лечения пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний». Сердечные заболевания являются основной причиной смерти американцев. Накопление жиров в крови, включая холестерин ЛПНП и триглицериды, может привести к закупорке артерий и вызвать инфаркт или инсульт. По данным Американской ассоциации сердца (AHA), около четверти взрослых американцев (25,5 %) имеют опасно высокий уровень ЛПНП — более 130 мг/дл. Уровень ЛПНП ниже 100 мг/дл считается здоровым для большинства взрослых. Препарат воздействует на ген ANGPTL3, который дает организму команду вырабатывать белок, препятствующий расщеплению холестерина в печени. Согласно исследованию, у некоторых людей этот ген от природы функционирует слабо, что приводит к пожизненному снижению уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов. Препарат призван имитировать этот эффект, отключая ген, чтобы печень могла расщеплять больше холестерина и жиров. 15 участников испытания проживали в Австралии, Новой Зеландии и Великобритании. Им было от 50 до 60 лет. Тринадцать из них были мужчинами. Все имели неконтролируемый высокий уровень ЛПНП, триглицеридов или их комбинацию. В начале испытания средний уровень холестерина ЛПНП составлял 155 мг/дл, а средний уровень триглицеридов — 192 мг/дл, что значительно превышало считающийся здоровым уровень (ниже 150 мг/дл). Участники получали разные дозы препарата под названием CTX310 в виде однократной инфузии, которая длилась до 4,5 часов. У нескольких человек во время инфузии наблюдались побочные эффекты, такие как тошнота или боль в спине. У одного добровольца наблюдался временный всплеск уровня печеночных ферментов, который в конечном итоге вернулся к норме. И один человек умер по несвязанной с испытанием причине через несколько месяцев после инфузии, сообщили исследователи. Самая высокая доза была введена четырем участникам. У этих людей уровень холестерина ЛПНП снизился на 48,9%, а уровень триглицеридов — на 55,2% в течение двух месяцев после лечения. «Преимущество ANGPTL3 заключается в том, что он не только снижает уровень LDL, или «плохого» холестерина, но и оказывает определенное действие на людей с очень высоким уровнем триглицеридов», — сказала доктор Элизабет Макналли, генетик и кардиолог из Северо-Западной медицинской школы Файнберга в Чикаго. «Это может быть полезно, но пока еще предстоит выяснить, насколько это лучше существующих методов лечения», — сказала Макналли, которая не участвовала в текущем исследовании. Это не первый случай, когда экспериментальная генная терапия доказала свою эффективность в снижении уровня холестерина в ранних исследованиях. Два исследования, представленные на конференции AHA в 2023 году, были направлены на поиск генов, снижающих уровень холестерина. В настоящее время проводятся более крупные исследования этих методов лечения. Технология CRISPR является относительно новой, и с момента ее первого применения в 2012 году интерес к этому инструменту растет. (Ее изобретатели получили Нобелевскую премию по медицине в 2020 году.) В 2023 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первый препарат на основе CRISPR в США, Casgevy, который используется для лечения серповидноклеточной анемии. Ниссен сказал, что следующий этап клинических испытаний препарата CTX310 будет включать больше пациентов, в том числе из США. «Нам еще предстоит пройти долгий путь, но это дверь в будущее», — сказал он.