Kann eine bahnbrechende Krebstherapie Menschen mit Multipler Sklerose helfen?

Grace Miller war eine 24-jährige Jurastudentin, als bei ihr Multiple Sklerose diagnostiziert wurde. Schon seit Jahren litt sie unter starker Erschöpfung, die ein Neurologe zunächst auf Narkolepsie zurückführte. Als sie von Schwindelanfällen und schließlich von vorübergehendem Sehverlust heimgesucht wurde, stellte der Arzt die richtige Diagnose. Miller, heute 46 Jahre alt und wohnhaft in Fishers, Indiana, nahm 15 Jahre lang zwei verschiedene Medikamente ein, die ihr jedes Mal, wenn sie eine neue Dosis erhielt, Übelkeit bereiteten. Ihr Sehvermögen schwankte im Laufe der Jahre, und im Jahr 2021 begann die zweifache Mutter, sich mit einem Gehstock fortzubewegen. „Früher habe ich als Anwältin gearbeitet, aber ein Buch zu lesen, ist für mich mittlerweile keine Option mehr“, sagte sie. Dann, im vergangenen Jahr, nahm Miller an einer klinischen Studie im Frühstadium an der Cleveland Clinic teil, bei der es um eine Krebstherapie ging, von der Forscher weltweit hoffen, dass sie MS aufhalten könnte. Diese Behandlung, die sogenannte CAR-T-Therapie, war ein bahnbrechender Fortschritt für Krebspatienten. Bei der CAR-T-Therapie entnehmen Ärzte dem Patienten eigene T-Zellen – Immunzellen, die normalerweise Infektionen bekämpfen – und programmieren sie so um, dass sie Proteine auf Tumorzellen erkennen und angreifen. Wenn die T-Zellen wieder in den Körper des Patienten zurückgeführt werden, werden sie zu krebsbekämpfenden Zellen. Die Behandlung hat sich als besonders wirksam gegen Krebserkrankungen erwiesen, die eine andere Immunzelle, die B-Zelle, befallen. Dazu gehören bestimmte Arten von Leukämie und Lymphomen. Fehlgeleitete B-Zellen spielen auch bei Multipler Sklerose eine wichtige Rolle. Клетки становятся гиперактивными и атакуют миелин — жировое вещество, которое защищает и изолирует нервные волокна в центральной нервной системе. Без миелина сигналы, которые в норме быстро передаются по нервам, замедляются или блокируются. Хотя существуют методы лечения, способные замедлить прогрессирование болезни, полного излечения от РС нет. Со временем у людей с РС может нарушиться функция конечностей, ухудшиться зрение и возникнуть проблемы с памятью. Есть основания полагать, что CAR-T-терапия может воздействовать на те же гиперактивные В-клетки, на которые уже воздействуют существующие препараты для лечения рассеянного склероза. Разница заключается в том, что существующие препараты не могут проникнуть к В-клеткам в головном мозге и центральной нервной системе, а CAR-T-клетки, по-видимому, способны это сделать. «Они не только уничтожат В-клетки в крови, как это делают наши уже одобренные антитела, но и те, что скрываются в головном мозге, которые, как мы полагаем, играют важную роль в прогрессировании болезни», — сказал д-р Джеффри Коэн, директор программы экспериментальной терапии в Центре рассеянного склероза Меллена при Кливлендской клинике. Воспаление, вызванное дисрегулированными В-клетками в головном мозге и центральной нервной системе, усугубляет симптомы РС, добавил он. «Тот факт, что уже имеется довольно обширный опыт применения этого подхода CAR-T при лечении рака, дает нам значительное преимущество», — сказал Коэн, возглавляющий клиническое испытание в Кливлендской клинике. Он подчеркнул, что все испытания CAR-T при рассеянном склерозе находятся на очень ранней стадии исследований, и пока неясно, будет ли лечение успешным. Подобные испытания проводятся по всей стране, в том числе в Стэнфордском университете, Массачусетской общей больнице и Колумбийском университете. В испытании, проводимом Кливлендской клиникой при финансовой поддержке фармацевтической компании Bristol Myers Squibb, приняли участие четыре человека с РС, а также три человека с другим аутоиммунным заболеванием, называемым миастенией. Двое из участников с РС, в том числе Миллер, страдают прогрессирующим РС — формой заболевания, характеризующейся постепенным ухудшением неврологических функций и инвалидизацией с течением времени. У остальных двух — более распространенная форма РС, называемая рецидивирующим РС. В этих случаях у людей наблюдаются непредсказуемые приступы и временные рецидивы, за которыми следует период выздоровления. CAR-T обычно требует только одной инфузии модифицированных иммунных клеток. (Вместо того чтобы модифицировать клетки для нацеливания на опухолевые клетки, в данном случае их перепрограммируют для атаки гиперактивных В-клеток.) После извлечения Т-клеток пациента ему проводят курс химиотерапии, чтобы освободить место для модифицированных клеток, которые будут введены обратно в организм. Все четыре участника испытания, страдающие РС, получили инфузию от шести до 12 месяцев назад. Миллер получила свою в мае прошлого года. Спустя десять месяцев она все еще ходит с тростью — Коэн сказал ей, что они не могут полностью оценить прогресс, пока она не сможет ходить без нее, — но все чаще делает шаги самостоятельно. «Этой осенью моя подруга привела к нам домой свою 18-месячную дочь, и я впервые подняла ее, стоя на ногах. Раньше я никогда этого не делала», — сказала Миллер. На пути к регенерации Все клинические испытания CAR-T-терапии при рассеянном склерозе находятся на крайне ранних стадиях. Исследователи изучают, может ли этот подход оказаться эффективным, и Коэн осторожно предупреждает, что это может и не произойти. Некоторые эксперты не уверены, что эта терапия будет значительно эффективнее существующих методов лечения. «Имеющиеся у нас антитела хорошо справляются со своей задачей, даже несмотря на то, что они не проникают через гематоэнцефалический барьер», — сказала доктор Ронда Воскул, директор Программы по рассеянному склерозу Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA), которая не участвует ни в одном из клинических испытаний CAR-T при РС. Воскул отметила, что она скептически относится к тому, что CAR-T станет эффективным лечением, в частности, для людей с прогрессирующим РС. В этих случаях количество новых очагов в головном мозге, вызванных гиперактивными В-клетками — которые приводят к инвалидизации, наблюдаемой у людей с этим заболеванием — замедляется, а большая часть повреждений уже нанесена, сказала она. «Я не думаю, что можно избавиться от РС с помощью противовоспалительных средств, когда это одновременно и воспалительное, и нейродегенеративное заболевание», — сказала она. «Нам также нужно что-то, что будет связываться с клетками мозга, защищая и восстанавливая их». Доктор Энрике Альварес, медицинский директор Центра рассеянного склероза Rocky Mountain при CU Anschutz в Авроре, штат Колорадо, согласился с тем, что существует потребность в методах лечения, восстанавливающих неврологические повреждения у людей с рассеянным склерозом. Для этого необходимо эффективно выращивать новые нейронные пути и обращать вспять повреждения клеток. Наиболее многообещающим способом достижения этой цели является использование стволовых клеток. «Никто не станет спорить о необходимости средства, способного восстановить то, что уже повреждено, но на данный момент я не уверен, что стволовые клетки достигли того уровня, когда мы можем добиться значительного успеха в этом направлении», — сказал Альварес, который также не участвует ни в одном клиническом испытании CAR-T при рассеянном склерозе. По словам Альвареса, пока что целесообразно сосредоточиться на совершенствовании существующих препаратов для лечения рассеянного склероза. Один из препаратов для лечения РС, иммунотерапия В-клеток под названием офатумумаб, изначально был разработан для лечения В-клеточной лейкемии. «Мы не знаем, сможет ли CAR-T остановить воспалительное заболевание, но если мы сможем избавить людей от необходимости дальнейшего лечения на всю оставшуюся жизнь, это стоит изучить», — сказал он. Коэн сказал, что не верит в то, что CAR-T-клетки смогут восстановить повреждения, вызванные РС, и согласился с тем, что терапии, способные это сделать, крайне необходимы. Он добавил, что организм может самостоятельно восстановить часть этих повреждений. «Проблема в том, что РС вызывает повреждения быстрее, чем организм может их восстановить. Если мы сможем затормозить повреждения, вызванные РС, то восстановление, возможно, сможет их наверстать», — сказал Коэн. CAR-T не лишена рисков. Лечение может вызвать серьезную реакцию, называемую синдромом высвобождения цитокинов, при которой иммунная система выделяет в кровоток огромное количество воспалительных белков. Это может вызвать симптомы, похожие на грипп, которые могут прогрессировать до органной недостаточности. Еще одним потенциальным риском является синдром иммунной эффекторной клеточной нейротоксичности (ICANS), который вызывает воспалительную реакцию в центральной нервной системе. Коэн отметил, что ICANS представляет особую опасность для людей с РС. Еще одна проблема заключается в том, что CAR-T-терапия может оказаться более рискованной для пациентов с РС, чем предполагали исследователи, отметил Коэн. «Могут возникнуть осложнения, которых мы не предвидели, поскольку онкологические пациенты отличаются от пациентов с РС», — сказал Коэн. «Терапия может оказаться неэффективной, поэтому на данном этапе мы должны проявлять осторожность». Технология CAR-T быстро развивается и пользуется поддержкой многих крупнейших фармацевтических компаний мира, а это означает, что терапия постоянно совершенствуется, что позволяет модифицированным Т-клеткам более эффективно воздействовать на дисрегулированные В-клетки. Испытания также дадут более четкий ответ на вопрос, влияет ли воздействие на В-клетки в центральной нервной системе на прогрессирование РС, сказал Альварес. «Даже если CAR-T не сработает, информация об иммунной системе и РС, полученная в ходе этих испытаний, будет иметь большое значение», — сказал он.