Его лечение рака не давало результатов. Пересадка кала изменила ситуацию.

Весной 2022 года врач Тима Стори сказал ему, что жить ему, скорее всего, осталось всего несколько месяцев. Стори, футбольный тренер средней школы в Хаттисбурге, штат Миссисипи, был диагностирован с раком тонкого кишечника 3-й стадии двумя годами ранее, в возрасте 49 лет, после того как таинственные боли в боку оказались опухолью в тонком кишечнике. Операция и несколько изнурительных курсов химиотерапии и иммунотерапии не смогли остановить рак, который распространился на другие органы. «Я не любитель плакать, но в тот день мы с женой пролили несколько слез на диване», - говорит Стори, которому сейчас 53 года. Однако оставался еще один выход: он мог присоединиться к необычному клиническому испытанию в онкологическом центре MD Anderson в Хьюстоне, которое только что начало набирать пациентов. Испытание было весьма экспериментальным и не гарантировало успеха. Оно предполагало так называемую пересадку фекалий пациента с запущенной стадией рака, который был полностью излечен иммунотерапией. Идея заключалась в том, что уникальные популяции кишечных бактерий, содержащиеся в кале, могут помочь запустить иммунную систему, чтобы она лучше распознавала рак и боролась с ним. Это было сопряжено с определенными рисками, но Стори согласилась принять участие в испытании. «Я понимал, что являюсь своего рода подопытным кроликом, но единственным вариантом было остаться дома, а я не собирался этого делать», - сказал он. Стори тогда еще не знал об этом, но его участие в испытании поможет продвинуться на новый рубеж медицины рака: использовать микробиом кишечника, чтобы высвободить всю мощь иммунной системы. Иммунная система и микробиом В самом начале лечения Стори получил препарат для иммунотерапии, называемый ингибитором PD-1. В отличие от других видов лечения рака, иммунотерапия задействует собственную иммунную систему пациента для борьбы с опухолью. Было доказано, что ингибиторы PD-1 особенно эффективны у пациентов с типом опухоли, которая имеет необычно большое количество мутаций ДНК по сравнению с другими опухолями. Такие опухоли классифицируются как «микросателлитная нестабильность высокой степени», или MSI-H. По оценкам, 20 % рака тонкого кишечника и 20-30 % рака эндометрия относятся к категории MSI-H, а также некоторые меланомы и рак яичников. По словам доктора Тима Йетмана, заместителя директора по трансляционным исследованиям Института рака больницы Тампа Дженерал во Флориде, ингибиторы PD-1 помогают запустить иммунную систему, чтобы она обнаружила эти мутации и атаковала опухоль. «Это чудодейственные препараты», - говорит Йетман. «Они способны вылечить людей без химиотерапии, радиотерапии и хирургического вмешательства». В некоторых случаях, по словам Йетмана, пациенты испытывают улучшения, в которые трудно поверить: люди, которым оставалось жить всего несколько месяцев, затем излечиваются от болезни. На медицинском языке это называется «полный ответ». Тем не менее, препараты не всегда работают. Опухоль Стори была MSI-H, но когда ему впервые назначили ингибиторы PD-1, препараты не оказали заметного влияния. Почему же одни пациенты реагируют на них так хорошо, а другие - нет? Онкологи пришли к выводу, что разница может быть найдена в сложном взаимодействии микробиома кишечника и иммунной системы. Идея о том, что микробы кишечника и иммунная система взаимосвязаны, не нова: Исследования показали, что некоторые микробы кишечника могут активировать иммунные клетки, борющиеся с раком, и стимулировать другие части иммунной системы к проникновению в опухоли. «Мы видели в различных исследованиях, что различные микробные особенности, похоже, определяют ответивших на лечение и не ответивших», - говорит доктор Ориана Милтиадус, детский онколог и исследователь микробиома в онкологическом центре Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке, которая не принимала участия в клинических испытаниях Стори. В связи с этим возник вопрос: Что, если уникальную смесь микробов кишечника пациента, ответившего на лекарства, можно воспроизвести в организме пациента, не ответившего на лекарства? Чтобы перенести эти бактерии, врачи берут кал пациента с полным ответом на лечение - так называемый супердонор - и пересаживают его в кишечник пациента, не ответившего на лечение. Эта процедура известна как фекальная трансплантация. В ходе знакового исследования, результаты которого были опубликованы в 2021 году, онкологи из нескольких онкологических центров в США и Израиле пересадили фекалии 10 пациентам с метастатической меланомой, чтобы попытаться улучшить их реакцию на ингибиторы PD-1. Трое ответили на лечение, а один пациент в дальнейшем избавился от рака. Супердонор К счастью Стори, доктор Майкл Оверман, онколог из MD Anderson, специализирующийся на опухолях поджелудочной железы и кишечника, недавно столкнулся с супердонором: пожилой женщиной с метастатическим колоректальным раком, которую вылечили с помощью ингибиторов PD-1. «У нее был потрясающий ответ», - говорит Оверман. «Ее опухоли росли и вдруг уменьшились на 90 %, настолько, что мы смогли сделать операцию, чтобы избавиться от последнего кусочка». Реакция женщины вдохновила Овермана на проведение собственного исследования с участием 15 пациентов с опухолями MSI-H, включая Стори, у которых были различные формы метастатического рака: колоректальный, тонкой кишки, мозга, поджелудочной железы и эндометрия. В течение месяца 15 пациентов получали повторные инфузии кала супердонора в свой кишечник, а пятеро из них получали дополнительные пероральные дозы, сублимированные и помещенные в капсулы, в течение еще шести месяцев. В это же время Оверман начал повторно назначать ингибиторы PD-1 - курс лечения продолжался в течение следующего года - и ждал, что произойдет. Примерно через 18 месяцев, осенью 2023 года, Стори начал замечать в голосе Овермана нотки оптимизма. Пересадка фекалий в сочетании с ингибиторами PD-1 вызвала удивительные изменения в его организме, и его опухоли начали исчезать. «К тому времени они уже точно знали, что рак исчез», - говорит Стори. «Для нас с женой это было похоже на выигрыш в лотерею, потому что до испытания у нас не оставалось никаких вариантов». Не все участники оказались столь же удачливы. Из 14 других участников у троих был частичный ответ, когда после процедуры рак временно перешел в стадию ремиссии - в двух случаях более чем на год. Доктор Джонатан Джейкобс, гастроэнтеролог и исследователь микробиома из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, назвал общие результаты замечательными, учитывая, что у всех этих пациентов была последняя стадия рака и им оставалось жить считанные месяцы. «Эти первые сообщения о пациентах, которые ранее были устойчивы к иммунотерапии, но получили клинический ответ после проведения FMT [трансплантации кала] и повторного курса иммунотерапии, очень интересны», - сказал Джейкобс, который не принимал участия в исследовании. «Они демонстрируют, что микробиота кишечника способствует резистентности к иммунотерапии, по крайней мере, у некоторых пациентов, и дают надежду на то, что, изменив микробиом, некоторые из них смогут ответить на лечение». Хотя пересадка фекалий - это отправная точка, Оверман стремится перейти к более тонкому подходу к изменению микробиоты кишечника у онкологических больных, отмечая при этом ограничения, связанные с использованием супердоноров. «Это грубый подход», - говорит Оверман. «Но вы не можете его масштабировать. Если нам удастся выяснить это и использовать, мы сможем повысить иммунную активность раковых больных в целом». Чтобы изучить этот вопрос, MD Anderson сотрудничает с Kanvas Biosciences, биотехнологическим стартапом, который разработал инструмент под названием HiPR-FISH, анализирующий взаимосвязь между микробами кишечника и иммунным ответом. Используя эту технологию для анализа кала супердонора, Kanvas Biosciences смогла определить ключевые штаммы микроорганизмов и поместить их в таблетку, которая будет использоваться в предстоящих клинических испытаниях в MD Anderson и других онкологических центрах по всей Северной Америке, чтобы выяснить, может ли она помочь стимулировать иммунную систему к ингибиторам PD-1 в более широком масштабе. «Мы, по сути, создали синтетическую версию супердонорского стула, а затем оптимизировали и иммортализировали его, чтобы его можно было воспроизводить и использовать в лечении раковых больных по всему миру», - говорит Мэтью Ченг, дипломированный медицинский микробиолог и соучредитель компании. Другие онкологи исследуют собственные способы улучшения реакции на лечение рака с помощью микробиома кишечника. В Мемориал Слоан Кеттеринг Милтиадус выявила определенные виды микробов, которые, по-видимому, связаны с улучшением реакции на противораковые вакцины и могут быть использованы в составе пробиотиков. После проведения первых экспериментов на мышах она надеется испытать сочетание этого пробиотика и противораковой вакцины на детях с нейробластомой - редким раком, развивающимся в нервных клетках. Результаты исследования MD Anderson заставили некоторых исследователей задуматься о том, удастся ли в один прекрасный день превратить всех неответчиков на иммунотерапию в ответчиков, используя подход персонализированной медицины, которая будет поставлять именно те микробы, которые подходят конкретному пациенту. «Вполне возможно, что можно добиться еще лучших результатов, если более точно понимать микробиом пациента, его генетику, тип рака и противоопухолевые иммунные реакции, чтобы подобрать оптимальные комбинации», - говорит Джейкобс. Для Стори перемены в его судьбе были драматическими. «Я христианин, и я верю, что Бог помог мне пройти через это, потому что у него есть для меня другие планы», - сказал он. «Этой осенью я смог вернуться к работе впервые за четыре года. Я снова тренирую футбол и преподаю в школах. Это моя страсть. Мне так не хватало этого, потому что я был вынужден уйти на пенсию. Теперь я чувствую, что получил второй шанс на жизнь».