Экспериментальное лечение, позаимствованное у рака крови, перспективно для лечения детских опухолей мозга

Гэвину Нильсену было 2 года, когда у него диагностировали редкий и агрессивный рак мозга. У улыбчивого карапуза была диффузная внутримозговая понтинная глиома, или ДИПГ, - рак, возникающий в той части ствола мозга, которая контролирует жизненно важные функции, включая дыхание, кровяное давление и частоту сердечных сокращений. Существует очень мало способов лечения, и прогноз для детей с этим заболеванием в среднем составляет менее одного года. «Когда у нас только что диагностировали это заболевание, мы входим в комнату и говорим родителям ребенка, что у них неизлечимая болезнь и единственный выход - паллиативное облучение», - говорит доктор Робби Майзнер, директор программы клеточной терапии рака у детей и молодых взрослых в Институте рака Дана-Фарбер и Бостонской детской больнице. Родители Гэвина начали облучение. В течение 30 дней ему приходилось ежедневно принимать успокоительное. Но они также начали искать клинические испытания, в которые можно было бы записать Гэвина. По словам родителей Гэвина, Нейта и Эшли, в то время для участия во многих испытаниях, связанных с диплазией, требовался минимальный возраст - 3 года. Но Гэвин смог принять участие в одном испытании, которым руководил доктор Николас Витанза, детский нейроонколог из Центра рака и заболеваний крови Детской больницы Сиэтла. Витанза входит в растущую группу исследователей, изучающих, может ли иммунотерапия под названием CAR-T-терапия, или терапия химерными антигенными рецепторами Т-клеток, быть эффективной для лечения такого типа рака мозга, как у Гэвина. Лечение программирует собственные Т-клетки человека - иммунные клетки, которые обычно борются с инфекциями, - на выявление и атаку белков, обнаруженных на опухолевых клетках. CAR-T используется для лечения некоторых видов рака крови уже два десятилетия и впервые был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств в 2017 году. В последние годы врачи изучают возможности лечения солидных опухолей, в том числе опухолей головного мозга, где у пациентов мало вариантов. Гэвин принял участие в исследовании Vitanza перед своим третьим днем рождения, после того как он уже прошел курс лучевой терапии. Врачи начали с извлечения Т-клеток из крови Гэвина. Затем эти клетки были модифицированы в лаборатории так, что они стали атаковать две опухолевые мишени - b7 и h3. Примерно через месяц ему начали делать инфузии Т-клеток, которые вводились прямо в спинномозговую жидкость. После повторного введения в организм Т-клетки размножаются, создавая всплеск иммунных клеток, борющихся с раком. Результаты клинических испытаний, проведенных Витанзой на ранней стадии, были опубликованы в журнале Nature Medicine в январе. Помимо Гэвина, 20 детей и молодых взрослых с DIPG получали CAR-T-терапию каждые две-четыре недели. Медиана выживаемости составила около 20 месяцев - почти вдвое больше ожидаемого прогноза. Однако трое пациентов все еще живы спустя 3 ½ - 4 ½ года после начала лечения. Гэвин - один из таких пациентов. Гэвин по-прежнему получает инфузии CAR-T каждые две-три недели. Иногда в течение 12 часов после вливаний у него болит голова, тошнота и рвота. В другое время он готов бегать по футбольному полю. Доктор Марк Сувейдан, директор отделения детской нейрохирургии в клинике Weill Cornell и больнице NewYork-Presbyterian, который не принимал участия в исследовании, сказал, что результаты обнадеживают, но добавил, что то, что некоторые пациенты проживут дольше, не является «выходом за рамки нормы». «Будут исключения. Вы получите 5-10 % детей, которые проживут больше двух лет», - сказал он. По словам Сувейдана, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы подтвердить, действительно ли терапия CAR-T является причиной того, что Гэвин и два других пациента, участвовавших в исследовании, живут намного дольше, чем ожидалось. Если это так, то врачам нужно будет понять, может ли терапия быть настолько эффективной для всех пациентов с этим заболеванием. «Я испытываю осторожный оптимизм, поскольку это, по крайней мере, показывает некоторую эффективность, на которую мы можем опираться в будущем», - сказал доктор Патрик Гроган, нейроонколог из Онкологического центра Моффитта во Флориде. «Пока не будет проведено клиническое испытание 3-й фазы с контрольной группой, которая соответствует текущему стандарту лечения, или не будут получены надежные данные из испытания 2-й фазы, я склонен воспринимать результаты с долей соли». Опухоли мозга представляют собой уникальные препятствия В то время как CAR-T-терапия может быть очень эффективной при некоторых видах рака крови, таких как лейкемия и лимфома, ученые все еще находятся на начальной стадии понимания того, можно ли использовать это лечение при солидных опухолях, которые составляют большинство раковых заболеваний. «Это полностью экспериментальное исследование», - говорит Витанза. Причина, по которой CAR-T-терапия так хорошо работает при некоторых видах рака крови, заключается в том, что эти виды рака, как правило, однородны, то есть их опухолевые клетки однородны. Это дает иммунным клеткам четкую цель для захвата. Этого нельзя сказать о солидных опухолях, в которых, как правило, много различных типов клеток, часто отличающихся друг от друга в пределах отдельных опухолей. Белки, которые в изобилии содержатся в клетках солидных опухолей, также обычно не являются уникальными для раковых клеток, а значит, модифицированные CAR-T-клетки будут атаковать и здоровые клетки с теми же целевыми белками. «Очень сложно найти мишень, которая находится именно на поверхности раковых клеток, а не на какой-либо другой ткани», - говорит Майзнер. По его словам, цель состоит в том, чтобы найти такую мишень, которая была бы обнаружена на раковых клетках в гораздо большем количестве, чем на здоровых клетках. Неоднородная природа солидных опухолей означает, что многие раковые клетки могут остаться незамеченными CAR-T-клетками. «Если вы случайно нацелились на мишень, которая экспрессируется только в 50% клеток, вы можете оказать воздействие на эти 50% клеток, но остальные будут пощажены», - говорит Гроган. Лечение чего-либо в мозге сопряжено с дополнительными трудностями. Мозг окружен труднопроницаемым барьером, называемым гематоэнцефалическим барьером, который препятствует проникновению токсинов. В своем испытании Витанза и его команда предпочли доставить модифицированные клетки непосредственно в спинномозговую жидкость, чтобы обойти гематоэнцефалический барьер. Это также обеспечило высокую концентрацию модифицированных Т-клеток в раковой части мозга, а не в других частях тела, что, возможно, уменьшило количество здоровых клеток, с которыми вступают в контакт модифицированные клетки. Цель подобных клинических испытаний первой фазы - показать, насколько перспективна и безопасна та или иная терапия. «Когда вы имеете дело с экспериментальными методами лечения, особенно с испытаниями первой фазы, они направлены на поиск безопасной, переносимой дозы. Вы, конечно, надеетесь, что будет польза, но невозможно предсказать какую-либо пользу, потому что вы изучаете это в режиме реального времени», - говорит Витанза. Только у одного пациента из 21, участвовавшего в исследовании Витанзы, был отмечен серьезный побочный эффект - кровотечение в опухоли. В настоящее время в онкологических центрах США проводится еще несколько ранних испытаний CAR-T для лечения DIPG. Хотя остается много вопросов, эксперты с осторожным оптимизмом говорят, что эта терапия может стать крайне необходимым методом лечения DIPG. Такие дети, как Гэвин, - важнейшая часть исследования. «Я всегда думаю о том, что дело не только в Гэвине, но и в тех детях, которые придут после него, которых мы встретили на этом пути и которые не получили такого шанса», - говорит его отец Нейт. «Именно ради этих детей мы и продолжаем».