Однократная процедура изменила их гены — и снизила уровень холестерина

Кристосу Сотериу было 29 лет, когда ему потребовалась операция по установке четырех шунтов. Четыре артерии его сердца были настолько заблокированы бляшками, что кровь больше не могла по ним проходить. Это удивительно молодой возраст для такой операции, но в семье Сотериу наблюдается чрезвычайно высокий уровень холестерина — генетическое заболевание, называемое семейной гиперхолестеринемией. Его отец умер от сердечной болезни в 46 лет; у его сына в 14 лет диагностировали повышенный уровень холестерина; а сам Сотериу, которому сейчас 51 год, перенес два инфаркта после операции. Он пробовал статины и более новый препарат Repatha для снижения уровня холестерина, но ничего не помогало. Поэтому, когда представилась возможность принять участие в ранней стадии клинических испытаний, посвященных изучению передового метода снижения опасно высокого уровня холестерина с помощью однократного лечения, он сразу же воспользовался этим шансом. «Я не слишком переживал, потому что на данном этапе готов попробовать что угодно», — сказал Сотериу из Южной Австралии. В экспериментальном лечении будет использоваться CRISPR — инструмент для редактирования генов, сравниваемый с биологическими ножницами, — для точного разрезания ДНК с целью отключения гена печени, который препятствует выведению липидов (жирных веществ, включая холестерин ЛПНП и триглицериды) из крови. Отключение этого гена, называемого ANGPTL3, должно привести к снижению уровня липидов в крови. Редактирование генов стало революционным методом лечения редких генетических заболеваний, включая серповидноклеточную анемию и бета-талассемию, но его эффективность при более распространенных заболеваниях пока не доказана. Когда в ноябре прошлого года результаты исследования были опубликованы в журнале «The New England Journal of Medicine», они вызвали настоящий резонанс. У пациентов, получавших максимальную дозу препарата, уровень холестерина ЛПНП снизился на 49 %, а уровень триглицеридов — на 55 %. «Нам поступило поразительное количество сообщений», — сказал доктор Люк Лаффин, главный исследователь и кардиолог-профилактик из Кливлендской клиники. «Я до сих пор раз в пару недель получаю сообщения от врачей, которые пишут: «Мои пациенты увидели это по телевизору и хотят пройти такое лечение»». Сотериу был одним из участников испытания, у которых наблюдалось значительное снижение уровня холестерина. «Мои врачи и кардиолог были просто потрясены, — сказал он. — Они сказали: «Боже, это лучше, чем когда-либо»». Это исследование, финансируемое компанией CRISPR Therapeutics, было проведено всего на 15 человек в 2024 году, но эксперты говорят, что оно может означать смену парадигмы в лечении сердечных заболеваний. Уже ведутся более масштабные испытания, в том числе некоторые, посвященные изучению новых способов снижения уровня липидов путем ингибирования или отключения различных генов. Хотя еще предстоит многое узнать о долгосрочной безопасности этого подхода и о том, насколько хорошо он работает у разных групп пациентов, некоторые кардиологи считают, что в конечном итоге он станет революционным. В конце 2000-х годов кардиолог доктор Киран Мусунуру, профессор медицины Пенсильванского университета, приступил к исследованию давней медицинской загадки: почему в некоторых семьях отмечался необычайно низкий уровень холестерина. Используя новую технологию, позволившую ученым одновременно секвенировать все 20 000 генов в ДНК человека, Мусунуру и его коллеги начали раскрывать их секреты. Ключевые гены печени — в том числе ANGPTL3 и еще один, называемый PCSK9 — были либо подавлены, либо полностью отключены. Когда Мусунуру позже провел эксперименты с использованием CRISPR для отключения PCSK9 у мышей и приматов, их уровень холестерина снизился и оставался низким. «Эти люди выиграли в генетической лотерее», — сказал Мусунуру. «Они защищены от сердечных заболеваний и не испытывают никаких негативных последствий для здоровья». В течение следующего десятилетия Мусунуру стал соучредителем компании Verve Therapeutics с целью использовать это открытие для постоянного снижения уровня холестерина у людей. В настоящее время компания проводит два клинических испытания: одно с использованием редактирования генов для инактивации PCSK9 у людей с семейной гиперхолестеринемией или ишемической болезнью сердца, а другое — с использованием того же подхода для инактивации ANGPTL3 у людей, считающихся подверженными высокому риску сердечного приступа или инсульта. Хотя результаты еще не опубликованы, предварительные данные испытания PCSK9 указывают на значительное снижение уровня холестерина ЛПНП. Мусуруну выразил оптимизм по поводу того, что эти методы лечения могут стать доступны к началу 2030-х годов для определенной группы пациентов, например, для людей, восстанавливающихся после инфаркта. «Перед выпиской [из больницы] они проходят эту однократную терапию, которая навсегда снижает у них уровень холестерина», — сказал он. «Они получают защиту от следующего инфаркта». Если удастся гарантировать безопасность, он считает, что сферу применения можно будет расширить на группы высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как люди с диабетом 2 типа. Возможно, со временем, по его словам, это лечение можно будет более широко применять к определенным людям в раннем взрослом возрасте в качестве способа обеспечения пожизненной защиты от сердечно-сосудистых заболеваний. «Если достаточное количество людей в популяции пройдет это лечение, скажем, в 20 лет, это повысит продолжительность жизни», — сказал он. «У людей не будет сердечных приступов. В этом заключается потенциальный эффект этой технологии». До реализации этой концепции еще далеко, поскольку требуются более масштабные и длительные испытания. Однако другие кардиологи, не имеющие коммерческой заинтересованности в этой технологии, также увлечены идеей использования редактирования генов для проведения однократной терапии, предотвращающей накопление в крови вредных уровней липидов. «Мне нравится идея «один раз и готово», — сказала доктор Присцилла Хсу, руководитель отделения кардиологии в UCLA Health. «Устойчивое снижение уровня холестерина на всю оставшуюся жизнь может стать настоящим прорывом для некоторых пациентов». Причина такого воодушевления проста: хотя современные препараты для снижения холестерина эффективны, они зачастую требуют от пациентов приема на протяжении всей оставшейся жизни. Многие считают это невозможным. 54-летний Марко Каработт знает, что ему следовало уделять больше внимания приему лекарств. После 15 лет управления различными ресторанами быстрого питания и, по его собственному признанию, завтрака, обеда и ужина в них, у него диагностировали высокий уровень холестерина ЛПНП и прописали коктейль из статинов. «Но я всегда был известен тем, что плохо принимаю лекарства», — сказал Каработт из Аделаиды, Южная Австралия. «Забывчивый, ленивый. Я как-то предполагал, что умру немного раньше, чем, возможно, в среднем, и просто относился к этому с некоторым спокойствием». В конце концов у него случился инфаркт, и, как и Сотериу, ему потребовалось четырехкратное шунтирование, чтобы открыть закупоренные артерии. Эта история отражает одну из постоянных проблем, с которыми сталкиваются в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. С одной стороны, кардиологи никогда раньше не имели в своем распоряжении такого количества препаратов для снижения уровня холестерина. К ним относятся статины и эзетимиб, более новые препараты, такие как бемпедоиновая кислота, а также класс инъекционных препаратов, называемых ингибиторами PCSK9, которые блокируют белок, продуцируемый геном PCSK9, позволяя печени удалять больше холестерина из крови. Но относительно немногие пациенты принимают их в течение длительного периода времени. Причины варьируются от того, что пациенты забывают принимать несколько препаратов, до их стоимости и симптомов непереносимости статинов, таких как боли в мышцах и суставах. Исследования показывают, что от 25 до 50 % пациентов, принимающих статины, прекращают лечение в течение первого года, а другое исследование выявило, что более 50 % перенесших инфаркт прекращают прием статинов в течение двух лет, несмотря на то, что врачи рекомендуют принимать их до конца жизни. «Если посмотреть, сколько пациентов принимают эти препараты через два года, через пять лет, то цифры действительно поразительно низкие, даже среди пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями», — сказал Хсуэ. Лаффин из Кливлендской клиники отметил, что одной из проблем является то, что высокий уровень холестерина протекает абсолютно бессимптомно, и пациенты часто чувствуют себя совершенно хорошо, вплоть до момента, когда у них случается инфаркт. «Люди ходят по улицам, они не чувствуют себя лучше, принимая, например, статины, — сказал он. — Поэтому у них меньше мотивации принимать эти лекарства». Как и Сотериу, Каработт также присоединился к испытанию CRISPR. Через двенадцать месяцев после лечения анализ крови показал, что уровень триглицеридов у него снизился более чем наполовину. Он сказал, что надеется, что в ближайшие годы сможет принимать меньшие дозы статинов или однажды даже полностью отказаться от них. Остается еще много вопросов об использовании редактирования генов для снижения холестерина. Главный из них: могут ли в результате появиться какие-либо необычные или неожиданные побочные эффекты через несколько лет? Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) рекомендовало исследователям наблюдать за участниками испытания в течение следующих 15 лет. «Нам необходимо лучше понять: есть ли какие-то минусы или через пять лет обнаружится что-то, чего мы и не ожидали?» — сказал доктор Стивен Ниссен, главный научный сотрудник Института сердечно-сосудистой и торакальной хирургии Кливлендской клиники и ведущий исследователь в рамках проекта CRISPR. В краткосрочной перспективе побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе испытания, включали незначительную боль в спине, тошноту и повышение уровня печеночных ферментов, и все эти симптомы прошли самостоятельно. Мусуруну отметил, что ожидается некоторая степень временной нагрузки на печень, поскольку механизм редактирования генов доставляется практически во все клетки печени. «Обычно это не представляет проблемы, — сказал он. — Достаточно подождать несколько дней или недель, и все возвращается к норме». Но у ученых есть более серьезное беспокойство. А именно: что произойдет, если что-то пойдет не так и такой инструмент, как CRISPR, по ошибке отредактирует другое место, где-то еще в геноме? Потенциальные последствия этих так называемых внецелевых эффектов неизвестны. Хотя это никогда не наблюдалось ни у людей, ни у животных, кардиологи говорят, что исключить эту возможность крайне важно. «Я думаю, что мы все еще находимся на этапе открытий», — сказал Хсуэ. «Может ли быть непреднамеренное повреждение ДНК, о котором мы просто не знаем? Будет ли организм кого-то реагировать [на лечение] необычным образом, что приведет к воспалению? Мы действительно не знаем». По словам доктора Роберт Розенсон, профессор сердечно-сосудистой медицины в Медицинской школе Икана при госпитале Маунт-Синай в Нью-Йорке, отмечает, что в других клинических испытаниях предпринимаются попытки снизить риск побочных эффектов за счет использования иного метода подавления ключевых генов печени, известного как редактирование оснований. Розенсон планирует принять участие в одном из таких испытаний, проводимых компанией Verve Therapeutics. Розенсон сказал, что если CRISPR — это ножницы, которые разрезают обе нити ДНК, то редактирование оснований — это ластик, который заменяет одну химическую букву, или основание, в одной нити ДНК. Другие исследователи ранее предполагали, что редактирование оснований может быть более безопасным, хотя необходимы дополнительные исследования на людях. «Это более специфический подход, и я считаю, что это критически важно, поскольку мы предлагаем этот подход большему количеству людей», — сказал Розенсон. «Безопасность становится первостепенной». Сотериу, прошедший клиническое испытание 16 месяцев назад, сказал, что надеется, что лечение поможет сохранить их здоровье еще на некоторое время. Его сын Джейд должен получить ту же полную дозу препарата в рамках следующего этапа испытания, и Сотериу оптимистично настроен, что это может уберечь его от подобной участи. «Я понимаю, что это не очищает мои артерии, но я просто думаю, что это дало мне немного больше надежды на несколько дополнительных лет», — сказал Сотериу. «Иногда приходится смотреть в глаза реальности, и раньше я беспокоился о том, что мне осталось жить недолго. Я просто надеюсь, что моему сыну не придется пройти через то, через что пришлось пройти мне».