Индивидуально разработанный препарат замедлил развитие АЛС у мужчины. Является ли это будущим лечения?

Доктору Ракешу Пареку было за 40, когда он впервые заметил, что что-то не так: во время тренировок его левая рука была слабее и с трудом поспевала за остальными. Сначала Парек, врач скорой помощи и отец троих детей, подумал, что он переусердствовал в тренажерном зале. «Ни одна часть меня не хотела верить, что я в опасности», — сказал 52-летний Парекх из Орландо, штат Флорида. Парекх видел, как его отец умер от амиотрофического латерального склероза, прогрессирующего неврологического заболевания, широко известного как БАС или болезнь Лу Герига. В 2021 году невролог подтвердил то, чего боялся Парекх: у него был тот же неизлечимый диагноз. «Я действительно не думал, что существует что-то, что может продлить мою жизнь или улучшить ее качество», — сказал Парекх. Но это было не так. Генетический тест показал врачам Парекха, что его болезнь вызвана мутацией гена CHCHD10 — информацией, которой его отец не располагал всего десять лет назад. Хотя CHCHD10 встречается крайне редко, он является одним из примерно 40 генов, которые ученые идентифицировали как причину около 20 % случаев БАС. В апреле 2024 года Парекх получил персонализированный препарат под названием антисмысловый олигонуклеотид, или ASO. Его лечение было разработано специально для него некоммерческой организацией n-Lorem Foundation, которая занимается индивидуальным лечением пациентов с чрезвычайно редкими заболеваниями, вызванными мутациями одного гена. По словам основателя, председателя и генерального директора группы, доктора Стэнли Крука, эти заболевания, получившие название «нано-редких», поражают менее 30 человек одновременно. Крук сказал, что он основал некоммерческую организацию, потому что пациенты с нано-редкими заболеваниями «не имеют надежды, некуда обратиться и не могут получить помощь». По его словам, поскольку эти заболевания настолько редки, разработка лекарств от них не имеет коммерческой ценности. «Именно для этого мы и существуем — чтобы заполнить эту пустоту», — сказал Крук. Фонд оплачивает всю стоимость разработки лекарств, которая может занять несколько лет. Лечение Парека с помощью n-Lorem было первым в истории, направленным на мутации CHCHD10 у человека с БАС. БАС вызывается дефектными белками, которые атакуют нейроны в стволе мозга и спинном мозге, в результате чего человек теряет контроль над мышцами, в том числе над теми, которые необходимы для дыхания. ASO воздействуют на мутировавшие гены, которые производят эти белки, останавливая их выработку. Ген не изменяется, но, подавляя его, можно предотвратить быстрое прогрессирование болезни. При любом вмешательстве в случае АЛС ключевым моментом является раннее выявление болезни, до того как погибнет значительное количество нейронов, сказал д-р Джеффри Ротштейн, директор Центра исследований АЛС имени Роберта Паккарда при Медицинском центре Джонса Хопкинса. «Когда мы видим некоторых пациентов, эти клетки больны, но не мертвы. Поэтому, отключив эти гены, они могут частично восстановить свою силу». В случае Пареха целевая терапия, по-видимому, замедлила прогрессирование болезни более чем наполовину. «Его болезнь, возможно, даже немного улучшилась, он не теряет силу, как раньше», — сказал д-р Бьорн Оскарссон, невролог Парека и директор Центра передового опыта по лечению АЛС в клинике Mayo Clinic Fordham во Флориде. Это нетипичная новость для человека, которому четыре года назад поставили диагноз АЛС. «К тому времени, когда у людей появляются симптомы, которые беспокоят их настолько, что они обращаются к неврологу, и им ставят диагноз АЛС, у них обычно остается всего около трех лет», — сказал Брайан Пирчала, профессор по исследованиям АЛС в Университете Индианы. Нацеленность на гены АЛС исторически было чрезвычайно трудноизлечимым заболеванием. До сих пор не существует лекарства, и болезнь всегда заканчивается летальным исходом. У АЛС нет одной единственной причины, что делает нацеленность на источник заболевания особенно сложной задачей. Генетические мутации являются неопровержимым доказательством — при условии, что ученые знают, какие из них искать. «Когда вы отключаете ген, вы тушите спичку, которая зажигает огонь», — сказал Ротштейн. Около 10 % людей страдают семейным АЛС, который является генетическим и передается по наследству. Остальные 90 % страдают спорадическим АЛС, который не наследуется. По данным Ассоциации АЛС, среди людей с семейным АЛС у 70 % известна генетическая мутация. Среди людей со спорадическим БАС это число снижается до примерно 10 %. Не все случаи БАС вызваны генетическими мутациями, но каждый год генетики выявляют все больше мутаций, связанных с этим заболеванием. По мере пополнения списка Оскарссон ожидает, что наследственные гены, которые могут открыть путь к более целенаправленному лечению, будут объяснять более половины всех диагнозов БАС. «Наши показатели успеха значительно выше, если мы пытаемся адаптировать терапию для людей, которые являются носителями [определенной] генетической мутации», — сказал доктор Сума Бабу, содиректор Неврологического клинического исследовательского института при Массачусетской общей больнице. «Долгое время у нас был только один препарат, который продлевал жизнь всего на три-двенадцать месяцев». Бабу сказал, что эта область быстро развивается. С 1995 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило четыре препарата для лечения БАС, последним из которых стал ASO под названием Qalsody от фармацевтической компании Ionis Pharmaceuticals, основанной Круком до того, как он ушел из компании и создал фонд n-Lorem Foundation. Это был первый одобренный FDA препарат для лечения БАС, направленный на генетическую мутацию SOD1. Этот тип АЛС составляет около 2 % случаев в США, или примерно 500 человек. «Это небольшое количество людей, но это потенциально очень мощный препарат для лечения заболевания, которое в противном случае не поддается лечению», — сказал Ротштейн. Исследования показали, что препарат может замедлить прогрессирование заболевания и даже улучшить симптомы — такую же реакцию, по-видимому, наблюдает Парекх на свое индивидуальное лечение. «Это открыло путь для более точных лекарств, направленных на некоторые конкретные гены при АЛС», — сказал Бабу. Эксперты по АЛС и специализированные центры в настоящее время сотрудничают с некоммерческими организациями, такими как n-Lorem Foundation и Silence ALS, чтобы расширить доступ к ASO для большего числа людей по мере обнаружения новых мутаций. Это большой шаг вперед в лечении АЛС, но генные терапии ограничены в том, кому они могут помочь. «В настоящее время мы знаем о генных мутациях у 15–20 % пациентов, что означает, что у около 80 % людей генные мутации неизвестны», — сказал Пирчала. Он добавил, что ASO также не были разработаны для всех известных генетических причин БАС, поскольку разные гены ведут себя по-разному, что затрудняет их таргетирование. Открывая путь к будущим методам лечения Создание персонализированного лечения для Парека заняло три года и стоило 1,2 миллиона долл., но теперь, когда оно готово, создание препарата для других людей с мутацией того же гена будет гораздо быстрее. Крук из фонда n-Lorem Foundation сказал, что в настоящее время около 10 человек проходят лечение в этой некоммерческой организации с использованием препарата Парека в качестве отправной точки. Фонд покрывает все расходы на лекарства. Парекх получает лекарство уже более года, что дольше, чем прожил его отец после постановки диагноза. Каждые три месяца ему делают спинномозговую пункцию, при которой лекарство вводят непосредственно в спинномозговую жидкость. Он по-прежнему может играть со своими детьми и недавно вернулся из поездки в Грецию, где смог подняться по крутой лестнице к Акрополю. Поскольку лечение является новым, пока неясно, насколько долговечным будет его эффект. «У нас нет многолетнего опыта его применения. Мы надеемся, что оно будет действовать в течение всей их жизни, но мы этого не знаем», — сказал Оскарссон. По мере того, как все больше людей получают их, и генетики обнаруживают все больше генов, связанных с этим заболеванием, ASO «будут иметь преобразующее значение для определенных подтипов БАС», сказала Бабу, даже если достижения, полученные с каждым геном, не могут помочь всем. «Если мы сможем сделать это заболевание терпимым для 300 человек, которые потенциально находятся в расцвете сил, я считаю, что это будет успехом», — сказала она. «Если мы сможем постепенно устранять гены, подтипы за подтипами, я думаю, что мы добьемся успехов в лечении БАС».