Крас, смертоносный белок

Белок KRAS является причиной каждого десятого рака в мире. Его называли "звездой смерти" - он напоминал силу злодеев в "Звездных войнах" - из-за своей сферической формы и из-за того, что он практически не поддается воздействию лекарств, используемых для его лечения. Но у него были и слабые места. Этот белок вырабатывается геном KRAS, когда он подвергается мутации. Одноименный белок присутствует в 90 % случаев рака поджелудочной железы, 40 % случаев рака толстой кишки и 35 % случаев рака легкого. При активации он заставляет клетки бесконтрольно расти и делиться, что приводит к появлению опухолей и рака. Теперь команде из Центра геномного регулирования (CRG) в Барселоне и Института Велком Сэнгер в Кембридже (Великобритания) удалось составить полную карту гена, который его порождает, и обнаружить уязвимые места белка KRAS. Ген KRAS был открыт в 1982 году, но почти 40 лет его механизмы не удавалось разгадать. Одноименный белок состоит из 939 атомов углерода, 1516 водорода, 260 азота, 291 кислорода и 10 атомов серы. Такой химический состав делал его неприступным все это время. По мнению научного сообщества, этот белок считался не поддающимся медикаментозному лечению. Лишь в 2021 году лаборатория Amgen получила одобрение на свой препарат Sotorasib, который мог быть эффективен против рака легких, вызванного курением. Препарат являлся ингибитором белка KRAS G12C. "Задержка почти на четыре десятилетия произошла не потому, что мы не знали, что делать, а именно ингибировать KRAS, а потому, что до сих пор мы не представляли, как это сделать", - говорит Рэй Дешайес, биохимик и вице-президент компании Amgen. Только один другой препарат, адаграсиб, был одобрен для клинического применения. Он также является ингибитором мутации другого белка. Теперь исследователи из Центра геномного регулирования и Института Веллкома Сэнгера в Кембридже под руководством британского биолога Бена Ленера и его китайского коллеги Ченчунь Вэна с помощью новой методики проанализировали влияние 26 000 мутаций в структуре белка. Ранее это можно было сделать лишь с несколькими десятками, поскольку таких инструментов не существовало. Карта "слабых мест" - так называемых аллостериков - выявила еще одну неизвестную "ахиллесову пяту" смертоносного белка KRAS: так называемую полость 3. В дополнение к уже открытым ингибиторам они теперь находятся на пути к разработке других лекарств, которые будут не только ингибировать, но и атаковать мутантный и смертоносный белок. Газета El País пишет об этом так: "Как в "Звездных войнах", у ученых уже есть чертеж и слабое место. Теперь им нужно сделать торпеду". На данный момент Лехнер и трое его коллег-исследователей основали компанию ALLOX, связанную с Центром геномного регулирования в Барселоне, которая будет разрабатывать новые лекарства, направленные на аллостерические сайты, против рака и других заболеваний. Но гонка на этом не заканчивается. В разработке находится еще несколько препаратов, направленных на подавление других мутаций белка KRAS в других типах рака. "Хотя появление этих лекарств является важной вехой в молекулярной онкологии после 40 лет усилий, это также смиряющий момент для продолжения исследований и разработки все более совершенных ингибиторов", - сказал Мариано Барбасид из испанского Национального центра исследования рака в Мадриде, один из первооткрывателей гена KRAS 40 лет назад. Теперь это новое исследование, опубликованное в журнале Nature, открывает путь к новым достижениям в борьбе с раком". ",