«Хромосомы, похожие на Франкенштейна": обнаружено, что землетрясение ДНК вызывает агрессивный рак у детей и подростков

МАДРИД - Луис Энрике, бывший тренер сборной Испании по футболу, сделал душераздирающее заявление в один из августовских дней 2019 года. «Наша дочь Ксана скончалась сегодня днем в возрасте 9 лет, после пяти напряженных месяцев борьбы с остеосаркомой», - сообщил он в своей социальной сети. Пресса тогда была полна медицинских объяснений, потому что мало кто слышал об этом агрессивном раке костей, который поражает лишь около пяти человек на миллион в год. На этой неделе научная группа под руководством испанцев Исидро Кортеса Сириано и Хосе Эспехо Валье-Инклана раскрыла ключевой механизм этого заболевания, поражающего в основном детей и подростков. Рак - это генетическое заболевание, вызванное ошибками в ДНК - инструкции для каждой человеческой клетки. Когда точечные мутации накапливаются, клетка начинает дико размножаться. В 2011 году британская команда объявила об открытии «катастрофического» явления, при котором хромосома - один из 46 пакетов ДНК в клеточном ядре - разрывается на сотни кусочков, которые перестраиваются, как могут, создавая монстров. Исследователи из проекта Cancer Genome Project назвали это клеточное землетрясение хромотрипсисом, который наблюдается примерно в 3% всех опухолей, достигая 25% в раке костей. «Биоинформатик Исидро Кортес Сириано, родившийся в Сарагосе 36 лет назад, объясняет, что клетки остеосаркомы имеют одни из самых сложных геномов, когда-либо наблюдавшихся в раке человека. «Хромосомы полностью измельчены и реорганизованы очень сложным образом. Есть хромосомы, которые похожи на Франкенштейна, как будто многие части других хромосом были вырезаны и склеены вместе аберрантным способом», - говорит исследователь, руководитель группы геномики рака в Европейском институте биоинформатики в Хинкстоне (Великобритания). Его коллега Хосе Эспехо Валье-Инклан привык объяснять свою фамилию. Он - праправнук брата писателя Рамона Марии дель Валье-Инклана, создателя литературной концепции, в которой реальность деформируется, преувеличивая ее гротескные черты, как это делали вогнутые зеркала, размещенные в мадридском переулке столетие назад. Отвечая на вопрос, похоже ли наблюдаемое ими новое явление на деформированное отражение обычной ДНК, биоинформатик остается задумчивым. «Исследователи обнаружили новый механизм, объясняющий этот экстремальный хаос по крайней мере в половине случаев остеосаркомы высокой степени, которая является наиболее распространенным типом, когда клетки уже настолько изменены, что не похожи на клетки нормальной кости. Ключ к разгадке кроется в знаменитом участке ДНК - гене TP53, который прозвали «хранителем генома», поскольку в нормальных условиях он производит белок, способствующий исправлению ошибок в ДНК и предотвращающий развитие рака. TP53 постоянно спасает человеческую жизнь. Нормальная клетка имеет две копии этого гена - одну от отца и одну от матери. Когда одна из копий уже мутировала, а вторая вырезана, возникает аберрантная хромосома, запускающая каскад перестроек, в результате которых появляются Франкенштейны, состоящие из кусочков до 15 хромосом. «Именно этот механизм лежит в основе той чудовищной сложности, которую мы наблюдаем в остеосаркомах», - подчеркивает Кортес Сириано. Авторы проанализировали данные из проекта «100 000 геномов» - амбициозной британской инициативы, в рамках которой была прочитана полная ДНК 85 000 пациентов с раком или редкими заболеваниями. Кортес Сириано подчеркивает, что его команда впервые проанализировала полный геном нескольких фрагментов каждой опухоли, разделенных несколькими сантиметрами, чтобы составить своего рода семейное древо раковых клеток. «Видя, как они связаны друг с другом, являются ли они сестрами или кузенами, мы можем узнать, как развивалась опухоль, и расставить по порядку приобретенные мутации», - объясняет он. Его группа усовершенствовала стандартные методы секвенирования ДНК совместно с патологами Адриенн Фланаган и Соланж де Нун из Университетского колледжа Лондона, что помогло раскрыть фундаментальный аспект эволюции рака, который не был известен. Традиционно считалось, что хромотрипсис - это как удача в лотерее, необычное событие, которое происходит на ранней стадии развития опухоли. Мы же увидели, что в 75% случаев остеосаркомы хромотрипсис происходит многократно в разных группах клеток. И мы также увидели это в других опухолях, которые не являются опухолями костей», - говорит Кортес Сириано, чей институт биоинформатики входит в состав Европейской лаборатории молекулярной биологии, в которой работает более 1800 человек. Такое постоянное приобретение аномалий затрудняет эффективность лечения». Понимание механизма поможет улучшить прогноз для пациентов и найти новые лекарства от болезни, которая в настоящее время требует токсичной химиотерапии и часто ампутации. Эспехо Валье-Инклан описывает страшный хромотрипсис путем потери-транслокации-амплификации как «идеальный шторм». В пораженных клетках не только инактивируется страж генома и образуются чудовищные хромосомы, но и размножаются так называемые онкогены - мутировавшие гены, способные вызывать рак. «Они удваиваются, утраиваются или даже могут иметь более 80 копий онкогена», - говорит 32-летний биоинформатик из Мадрида, уроженец Севильи, который недавно открыл свою группу в Центре рака поджелудочной железы Боттон-Шампалимо в Лиссабоне. Биохимик Оскар Фернандес Капетильо приветствует новое исследование, „прекрасный пример“ того, как вычислительная биология может прояснить мутационные процессы рака благодаря коллекциям тканей пациентов. «Много лет назад я завидовал своим друзьям-астрофизикам. Существование баз данных изображений из космоса, содержащих миллионы снимков, позволяло им открывать новые вещи, не выходя из офиса, при помощи небольшого компьютерного опыта. Все, что им нужно было делать, - это задавать себе интересные вопросы», - размышляет Фернандес Капетильо из Национального центра онкологических исследований в Мадриде. Он заключает: «В биомедицине наступила эта эпоха. Правильно поставленные вопросы помогут вам найти золото».